Peroxisomen zijn celorganellen die een aantal functies vervullen, inclusief de afbraak van cytotoxinen. Voor dit doeleinde, ze hebben enzymen nodig die via ingewikkelde machines naar de peroxisomen moeten worden getransporteerd. Het team van de onderzoeksgroep Biochemistry of Intracellular Transport Mechanisms aan de Ruhr-Universität Bochum (RUB) onder leiding van professor Harald Platta heeft een nog onbekende transportstap ontdekt, en zo een beter begrip te krijgen van levensbedreigende ziekten. De groep publiceerde haar rapport in het gerenommeerde tijdschrift Biochimica et Biophysica Acta – Moleculaire cel Onderzoek in februari 2019.

Peroxisomen zijn celorganellen van vitaal belang. Biedt een geïsoleerde reactiekamer voor meer dan 50 enzymen, ze zijn gekoppeld aan tal van cellulaire processen. De belangrijkste functie van peroxisomen is de afbraak van langketenige vetzuren en cytotoxinen. "In aanvulling, ze vervullen ook zeer gespecialiseerde functies, bijvoorbeeld bij de synthese van penicilline in schimmels, de vorming van lysine in gisten, de fotorespiratie van planten en het genereren van plasmalogenen voor de witte stof van de hersenen bij dieren, " legt Harald Platta uit. Defecten in de vorming van functionele peroxisomen leiden tot ernstige stofwisselingsstoornissen bij de mens, die vaak leiden tot kindersterfte.

De motor van de importmachines:

Om ervoor te zorgen dat peroxisomen hun functies kunnen vervullen, ze moeten eerst de relevante enzymen naar binnen importeren. De meeste enzymen worden door de importreceptor Pex5p naar het betreffende peroxisoom geleid. Die receptor wordt aangestuurd door het eiwit ubiquitine (Ub) dat zich tijdelijk aan de receptor hecht.

"Daten, we zijn erin geslaagd het importmechanisme op te splitsen in vijf stappen, " legt Harald Platta uit:"Ten eerste, de binding van Pex5p aan het geïmporteerde enzym in het cytoplasma. Tweede, de binding van het Pex5p-enzymcomplex met het peroxisoom. Derde, het enzym dat vrijkomt in het peroxisoom. Vierde, Ub hecht zich aan Pex5p. En ten vijfde, de export van Ub-gemodificeerde Pex5p naar het cytoplasma om verdere importreacties mogelijk te maken."

Het ABS van moleculaire machines

De hechting van een Ub-molecuul aan Pex5p speelt een cruciale rol voor de importcyclus. Voor deze stap is energie nodig, evenals voor de daaropvolgende export van het complex. "In eerdere publicaties we hebben de Ub-bevestiging aan de importreceptor beschreven als een gaspedaal, als het ware, ' zegt Plata.

Echter, het was onduidelijk gebleven wat er precies gebeurde met de geëxporteerde Ub-gemodificeerde Pex5p. De huidige studie, die in de eerste plaats is gebaseerd op de Ph.D. projecten van Rebecca Brinkmeier en Fouzi El Magraoui, heeft op deze vraag een antwoord gegeven. Door systematisch gegenereerde Ub- en Pex5p-varianten te analyseren, het team toonde aan dat een stabiele Ub-Pex5p-fusie een defect veroorzaakt in de peroxisomale eiwitimport. Overeenkomstig, Ub moet weer los van Pex5p.

Zodra ubiquitine is overgenomen door een ander enzym, Pex5p keert terug naar de oorspronkelijke status en kan opnieuw worden gebruikt. Als deze stap ontbreekt, de importreceptor loopt uit de hand. Eerst, het kronkelt in het cytoplasma als een complex, totdat het grillig terugvalt in het peroxisoom waar het het dockingcomplex blokkeert, waardoor de import van de juiste Ub-gemodificeerde Pex5p wordt geremd. "Eventueel, dit leidt tot volledig functieverlies in het peroxisoom, " concludeert Platta. "Onze studie voegt dus de noodzakelijke zesde stap toe aan de importcyclus."