Sommige ernstige vormen van leukemie ontstaan ​​doordat eiwitten op epigenetisch niveau hun regulerende functie verliezen. Nutsvoorzieningen, in een brede internationale samenwerking, Britse onderzoekers hebben moleculen geïdentificeerd die de ontregelde eiwitten effectief kunnen remmen. In het journaal Angewandte Chemie , onderzoekers melden de ontdekking, ontwerp, en het testen van potentiële medicijnen op cellulair niveau. De bevindingen vormen de basis voor nieuwe biologische experimenten en benaderingen voor de behandeling van kanker in de toekomst.

Om genexpressie te reguleren, cellen gebruiken chemische signalen om DNA en de histonen waar het DNA omheen is gewikkeld te markeren. Deze controle van genexpressie wordt epigenetica genoemd, en aandoeningen in epigenetische regulatie zijn cruciaal gebleken voor bepaalde vormen van kankerontwikkeling. Bijvoorbeeld, acute myeloïde leukemie - een ernstige vorm van kanker waarbij myeloïde bloedcellen snel en abnormaal groeien en zich ophopen in het beenmerg en het bloed - ontwikkelt zich wanneer eiwitten die epigenetische kenmerken lezen ernstig ontregeld raken. De reader eiwitten herkennen gemodificeerde lysine residuen, een aminozuur dat deel uitmaakt van de histonstaarten, en trigger leukemie-aansturende programma's van genexpressie.

Echter, de ontregelde eiwitten kunnen ook worden behandeld. Geneesmiddelen die specifiek aan deze eiwitten binden, vooral hun lysine-bindende eiwitdomeinen, kan het ontstaan ​​van leukemie op epigenetisch niveau voorkomen. Deze medicijnen - kleine moleculen die de gemodificeerde lysines nabootsen - zijn het doelwit van Paul Brennan en Oleg Fedorov van de Universiteit van Oxford, VK, en collega's. Om mogelijke kandidaten te identificeren, de wetenschappers screenden eerst een bibliotheek van chemische verbindingen op hun vermogen om te binden aan de gemodificeerde lysine-bindende domeinen - de zogenaamde YEATS-domeinen.

De screening resulteerde in één eerste hit, wat een klein molecuul was met een kernbenzimidazoolmotief, zoals de wetenschappers meldden. Benzimidazolen zijn gevestigde geneesmiddelen in de medicinale chemie die bestaan ​​uit gefuseerde benzeen en stikstofbevattende aromatische ringen. Beginnend met het geïdentificeerde benzimidazoolderivaat, de onderzoekers veranderden systematisch de structuur om de binding te verbeteren en het molecuul stabieler te maken. Na het krachtig testen van een set van tweehonderd moleculen, ze eindigden met een krachtige en stabiele moleculaire remmer, die twee eiwitten die de YEATS-domeinen bevatten zeer stevig bonden. In verschillende testen, de onderzoekers testten de activiteit ervan tegen de ontregelde eiwitten en karakteriseerden de specifieke YEATS-bindingsmodus.

De auteurs wezen erop dat hun ontdekking het eerste rapport was over een selectieve en krachtige remmer van epigenetische factoren die acute myeloïde leukemie bevorderen. Deze kanker vordert snel en is doorgaans fataal binnen enkele weken of maanden indien onbehandeld. Alternatieven voor chemotherapie blijven schaars en er wordt wanhopig gezocht naar nieuwe behandelmethoden. Er werd verder benadrukt dat deze gedetailleerde kennis van de bindingsmodus een veelbelovend startpunt zal zijn voor verdere ontwikkeling van geneesmiddelen bij kankertherapie.