De eeuwenoude missie om te begrijpen hoe de eiwitten die verantwoordelijk zijn voor op amyloïde gebaseerde ziekten zoals Alzheimer, Het werk van Huntingdon en Parkinson heeft de afgelopen 12 maanden grote stappen vooruit gezet, dankzij een revolutie in een krachtige microscopietechniek die door wetenschappers wordt gebruikt.

Krachtige microscopen die elektronen gebruiken in plaats van licht om de werkelijke vorm van monsters die eronder worden geplaatst te 'zien', op bijna atomaire detailniveaus, zijn pas sinds kort beschikbaar voor Britse wetenschappers.

Het VK heeft zwaar geïnvesteerd in de 'game-changing' cryo-elektronenmicroscopen, maar er zijn nog steeds minder dan 25 van de multi-miljoen pond instrumenten in Britse universiteiten en onderzoeksinstituten.

De twee instrumenten aan de Universiteit van Leeds, gefinancierd door de universiteit zelf en Wellcome, zijn de enige in hun soort in het noorden van Engeland.

Ze hebben hun waarde al bewezen als een belangrijk hulpmiddel voor wetenschappers die ze in een aantal onderzoeksprojecten hebben gebruikt, maar hebben zojuist hun grootste succes tot nu toe behaald:het onthullen van de structuur van amyloïde - een opeenhoping van abnormale eiwitten in het lichaam die ziekte veroorzaakt.

Er zijn minder dan 10 afbeeldingen en structuren van goede kwaliteit van dit soort eiwitten beschikbaar om in de wereld te bestuderen, dus het onderzoek van Leeds levert een belangrijke bijdrage aan het begrip van wetenschappers over hoe eiwitten aggregaten vormen en hoe ze kunnen bijdragen aan amyloïde ziekte.

De afbeeldingen en 3D-structuren van de eiwitaggregaten - waarvan de wetenschappers uit Leeds lieten zien dat ze lang, gedraaide vezels - is gepubliceerd in het tijdschrift Natuurcommunicatie . Het betrokken eiwit - β2-microglobuline - is normaal gesproken betrokken bij een gezond immuunsysteem, maar kan samenkomen in de pijnveroorzakende amyloïde vezels bij mensen die langdurige dialyse ondergaan voor nierfalen. Wanneer ze zich in de gewrichten van mensen nestelen, kunnen ze artrose veroorzaken

Verwacht wordt dat de bevindingen zullen worden gebruikt door geneesmiddelenfabrikanten en onderzoeksgroepen internationaal die ernaar streven om behandelingen voor alle soorten amyloïde ziekten te financieren.

Professor Sheena Radford FMedSci, FRS en professor Neil Ranson van het Astbury Centre for Structural Molecular Biology van de universiteit, leidde het vijfjarenprogramma om de eiwitvezels in beeld te brengen en hun 3D-structuur te tonen.

Het paar werd ondersteund door collega's in Leeds, Josh Bestuursman, die op dat moment een bachelorstudent biochemie was.

De studie omvatte ook een langdurige samenwerking met professor Bob Griffin, van het Massachusetts Institute for Technology, die gespecialiseerd is in een andere methode voor geavanceerde biologische analyse van biologische materie:kernmagnetische resonantie in vaste toestand.

Professor Radford zei:"In de afgelopen zes decennia sinds de eerste elektronenmicroscopiebeelden van amyloïde werden gemaakt, wetenschappers zijn geëvolueerd van het werken met wazige afbeeldingen met een lage resolutie naar onze haarscherpe 3D-beelden en structuren, dankzij moderne vooruitgang in cryo-elektronenmicroscopie.

"Nu weten we precies waar elke knik en punt op het eiwit zit, we kunnen misschien verbindingen ontwikkelen die er stevig aan vastzitten, of het verstoren, en ontdek hoe de vezels bijdragen aan ziekte. Het is hetzelfde als proberen om twee ballonnen aan elkaar te laten kleven naar twee tandwielen die perfect met elkaar draaien.

Ze voegde eraan toe:"We hebben cryo-elektronenmicroscopie niet alleen gebruikt om de vorm en structuur van amyloïde-eiwitten te ontdekken, maar ook hoe ze groeien en met elkaar verstrengeld raken als de stands in een touw om grotere assemblages te vormen. Deze kennis zal cruciaal zijn om te weten hoe ermee om te gaan."

Professor Ranson zei:"Tot een jaar of zo geleden, wetenschappers wisten dat de structuur min of meer op een ladder leek, maar we hebben nu laten zien dat het veel complexer is dan dat. We beginnen nu te zien hoe verschillende eiwitten zich in verschillende vormen opvouwen en hoe die variëren bij elke ziekte die ze veroorzaken.

"Het extra detail dat we hebben ontdekt, betekent dat we de ziekteverwekkende vermogens van deze eiwitten kunnen gaan begrijpen.

Hij voegde eraan toe:"Van amyloïde vezels is ook bekend dat ze de sterkte van staal hebben, en, nu begrijpen we hun structuren. Misschien kunnen we nieuwe biomaterialen maken, geïnspireerd door hun structuren. Dit is een goed voorbeeld van waar cryo-elektronenmicroscopie extra voordelen kan hebben."

Als we de structuur van het eiwit kennen in het detailniveau dat de Leeds-onderzoekers hebben verstrekt, en het meten van die verschillen in verschillende soorten amyloïde ziekte en verschillende patiënten, zou artsen ook in staat kunnen stellen om te laten zien wie het meeste risico loopt, wat betekent dat de behandeling kan worden gericht op degenen die het het meest nodig hebben.

De volgende stap voor de wetenschappelijke gemeenschap is om te beginnen met het identificeren en ontwikkelen van remmers - verbindingen die de eiwitassemblage tot amyloïde kunnen regelen. Professor Radford heeft bijna £ 2 miljoen van Wellcom binnengehaald om deze ontwikkelingsfase uit te voeren.

Verdere laboratoriumproeven, klinische proeven, goedkeuring van de regelgevende instanties en de betrokkenheid van een geneesmiddelontwikkelaar nog steeds vereist zijn voordat geneesmiddelen op de markt kunnen worden gebracht, maar de belangrijke stappen voorwaarts in beeldhelderheid en begrip van de amyloïde vouwstructuur markeren een grote sprong voorwaarts.

Het volledige onderzoeksartikel De structuur van een β2microglobuline-fibrillen suggereert een moleculaire basis voor zijn amyloïde polymorfisme is gepubliceerd in Natuurcommunicatie .