Door de oceaan uit te kammen op zoek naar antimicrobiële stoffen, wetenschappers van de Universiteit van Wisconsin-Madison hebben een nieuwe antischimmelverbinding ontdekt die efficiënt multiresistente stammen van dodelijke schimmels aanpakt zonder toxische bijwerkingen bij muizen.

Het nieuwe molecuul werd ontdekt in het microbioom van een zakpijp uit de Florida Keys als onderdeel van een poging om nieuwe antimicrobiële stoffen te identificeren uit onvoldoende bestudeerde ecosystemen. Wetenschappers noemden het antischimmelmiddel turbinmicine, na de zeeschede waaruit het werd geïsoleerd, Ecteinascidia neusschelp.

Ziekteverwekkende schimmels blijven resistentie ontwikkelen tegen het kleine aantal beschikbare medicijnen om ze te dwarsbomen. Als resultaat, sterven meer mensen aan eerder behandelbare ziekten, zoals candidiasis of aspergillose, die worden veroorzaakt door gewone schimmels die soms virulent worden. Het identificeren van verbindingen zoals turbinmicine is de sleutel tot het ontwikkelen van nieuwe en effectieve medicijnen. Echter, terwijl turbinmicine een veelbelovend kandidaat-geneesmiddel is, aanvullende studie van het molecuul en uitgebreid preklinisch onderzoek moeten worden uitgevoerd voordat een nieuw medicijn beschikbaar kan komen.

Een samenwerking van chemici, biologen, en artsen van UW-Madison publiceerden hun bevindingen op 19 november in het tijdschrift Wetenschap . De ontdekking van turbinmicine is de meest tastbare output tot nu toe van de vijfjarige, $ 30 miljoen subsidie ​​van de National Institutes of Health om nuttige nieuwe antimicrobiële geneesmiddelen te verzamelen van bacteriën die in over het hoofd geziene omgevingen leven.

De meeste bestaande antimicrobiële middelen werden geïsoleerd uit bodembacteriën. Terwijl wetenschappers deze bacteriën bleven onderzoeken op nieuwe medicijnen, ze lieten vaak dezelfde moleculen keer op keer opduiken.

"Vooral bacteriën zijn rijke bronnen van moleculen. Maar veel van de terrestrische ecosystemen zijn behoorlijk zwaar gedolven voor het ontdekken van medicijnen, " zegt Tim Bugni, een professor aan de UW-Madison School of Pharmacy die het turbinmicin-project leidde. "Er is een enorme bacteriële diversiteit in het mariene milieu en het is nauwelijks onderzocht."

Om dat onoplettendheid te corrigeren, Bugni werkte samen met UW School of Medicine and Public Health, professor infectieziekte David Andes, UW-Madison bacteriologie professor Cameron Currie, en hun collega's om verwaarloosde ecosystemen te doorzoeken. specifiek, ze probeerden nieuwe bacteriën van zeedieren te ontdekken en ze vervolgens te screenen op nieuwe soorten antimicrobiële verbindingen.

Om turbinmicine te identificeren, het onderzoeksteam begon tussen 2012 en 2016 met het verzamelen van in de oceaan levende ongewervelde dieren van de Florida Keys. Van deze dieren, ze identificeerden en groeiden bijna 1, 500 stammen van actinobacteriën, dezelfde groep bacteriën die veel klinische antibiotica heeft geproduceerd. Met behulp van een screeningsmethode, ze gaven prioriteit aan 174 stammen om te testen tegen medicijnresistente Candida, een steeds prominentere en gevaarlijkere ziekteverwekkende schimmel. Turbinmicin viel op door zijn effectiviteit.

"Vooral Candida auris is behoorlijk smerig, " zegt Bugni. Bijna de helft van de patiënten met systemische Candida-infectie sterft. "De Candida auris-stam waarop we ons in dit artikel hebben gericht, is resistent tegen alle drie de klassen" bestaande antischimmelmiddelen.

De onderzoekers testten gezuiverd turbinmicine tegen een lei van 39 schimmels geïsoleerd uit patiënten. Deze stammen vertegenwoordigden beide verschillende soorten en omvatten alle bekende manieren waarop schimmels resistentie hebben ontwikkeld tegen bestaande medicijnen. Bij laboratoriumexperimenten, turbinmicine stopte of doodde bijna alle schimmelstammen bij lage concentraties, wijst op een krachtig effect.

Vergelijkbare experimenten bij muizen die waren geïnfecteerd met resistente stammen van Candida auris en Aspergillus fumigatus, toonden ook het vermogen van turbinmicine aan om resistente schimmels aan te vallen. Omdat schimmels en dieren nauw verwant zijn, en dus gelijkaardige cellulaire machines delen, antischimmelmiddelen kunnen ook giftig zijn voor dieren. Nog, turbinmicine vertoonde geen toxische bijwerkingen bij muizen, zelfs bij concentraties die 1000 keer hoger zijn dan de minimale dosis. De effectieve dosis zou oplopen tot tientallen milligrammen voor een volwassene met een gemiddeld gewicht, minder dan bij veel andere antibiotica.

Gebaseerd op experimenten in gist onder leiding van UW-Madison genetica professor Anjon Audhya, turbinmicine lijkt zich te richten op de cellulaire verpakking en het organisatiesysteem van schimmels. Turbinmicine blokkeert de werking van het eiwit Sec14p, met als eindresultaat dat gist zoals Candida zich niet kan voortplanten. Andere soorten schimmels, bij blootstelling aan turbinmicine, kan het moeilijk hebben om cellulaire inhoud rond te brengen om te groeien.

De onderzoekers hebben een patent ingediend voor turbinmicine en hebben hun aandacht nu gericht op het verbeteren van het molecuul door kleine wijzigingen aan te brengen in de structuur die de effectiviteit als medicijn zouden kunnen vergroten. De ontdekking van turbinmicine dient ook als proof-of-concept voor de inspanningen van de samenwerking om nieuwe ecosystemen te verkennen en duizenden kandidaten te screenen om nieuwe, effectieve antimicrobiële kandidaten.

"Nu hebben we de tools om kandidaten te sorteren, veelbelovende stammen vinden en moleculen produceren om dierstudies te doen, ", zegt Bugni. "Dat is de sleutel voor het aanpakken van multi-drugresistentie:je hebt unieke moleculen nodig."