Scleric Acid is ontdekt door het vangen en manipuleren van een DNA-fragment van de bodembacterie Streptomyces sclerotialus, en zou kunnen helpen bij het bestrijden van bacteriële infecties - door onderzoekers van de School of Life Sciences en het Department of Chemistry, Universiteit van Warwick.

Een team onder leiding van Dr. Christophe Corre en Dr. Manuela Tosin heeft gepubliceerd in: Chemische Wetenschappen de karakterisering van een nieuw bioactief natuurproduct waarvan de derivaten kunnen worden gebruikt als antibiotica en helpen bij het bestrijden van infecties.

Het nieuwe molecuul werd gecodeerd in een stille cluster van genen in de bodembacterie Streptomyces sclerotialus (geïsoleerd in Pune-India) en ontdekt door een verder stille route in te schakelen met behulp van een combinatie van bio-informatica-analyses, CRISPR/Cas9 genbewerking en analytische chemie instrumentatie.

Bioinformatica-instrumenten maken het mogelijk om eiwitten te identificeren die worden gecodeerd in DNA-sequenties en om de rol die ze kunnen spelen te voorspellen. In de meeste onderzoeken die erop gericht waren nieuwe natuurlijke producten te ontdekken, onderzoekers zoeken naar geconserveerde enzymen met homologie met bekende biosynthetische machines. In dit onderzoek, geconserveerde regulerende elementen geassocieerd met biosynthetische genen waren het doelwit. Een benadering die naar verwachting zal leiden tot de ontdekking van natuurlijke producten die zijn samengesteld door werkelijk nieuwe soorten biokatalysatoren.

De studie onthulde een structureel nieuwe klasse van natuurlijke producten, maar ook nieuwe biosynthetische enzymen die unieke condensatiereacties katalyseren tussen de bouwstenen waaruit sclerinezuur bestaat. Dergelijke enzymen kunnen toekomstige toepassingen vinden als biokatalysatoren voor de productie van hoogwaardige chemicaliën.

De expressie en manipulatie van het cluster van genen van belang werd uitgevoerd in een secundair organisme met behulp van snelle en efficiënte op CRISPR/Cas9 gebaseerde genbewerkingstechnologie. Dit betekent dat het niet nodig is om een ​​protocol te optimaliseren voor de engineering van de bacteriesoort van belang, en deze benadering kan worden uitgebreid om genclusters te exploiteren die zijn geïdentificeerd in genetisch onhandelbare bacteriën of zelfs in metanomen (genetisch materiaal dat rechtstreeks uit milieumonsters is gewonnen).

De benadering van het manipuleren van genetisch stille routes die bacteriën "normaal" zouden gebruiken om andere micro-organismen te overtreffen, zou kunnen leiden tot de ontdekking van een breed scala aan nieuwe antimicrobiële verbindingen - die zouden kunnen helpen bij het oplossen van de antibioticaresistentiecrisis.

De onderzoekers testten vervolgens het mogelijke antibiotische vermogen van scleric acid en ontdekten dat het een matige antibacteriële activiteit vertoonde tegen Mycobacterium tuberculosis (H37Rv), met een remming van 32% op de groei van deze stam. Het sclerinezuur vertoonde ook remmende activiteit op het kankergeassocieerde metabole enzym nicotinamide N-methyltransferase (NNMT).

Dr. Christophe Corre, die deel uitmaakt van het Warwick Integrative Synthetic Biology Center, merkte op:

"Over de afgelopen tien jaar, een combinatie van technologische vooruitgang, in het bijzonder bij DNA-sequencing, ontwikkeling van bioinformatica-tools, microbiële genetische manipulatie en analytische chemie, heeft het spel echt veranderd. Er zijn nieuwe strategieën ontwikkeld om het genoom van bacteriën te exploiteren en toegang te krijgen tot een grote onaangeboorde bron van nieuwe moleculen met therapeutisch potentieel, in het bijzonder voor de behandeling van infectieziekten.

Met behulp van synthetische biologie, onze studie heeft aangetoond dat het doorbreken van sloten op transcriptioneel niveau de productie van echt nieuwe bioactieve stoffen in gang zet. De volgende game-changer zal de succesvolle implementatie van automatisering en robotica zijn om de duizenden natuurlijke producten te karakteriseren die op DNA-niveau versleuteld blijven."