Waarom sommige biofarmaceutica langer houdbaar zijn dan andere, is een probleem dat zowel wetenschappers als fabrikanten verbijsterd heeft. Zelfs dezelfde medicatie geproduceerd door verschillende fabrikanten, kan variëren in de houdbaarheid.

Professoren Kelvin Lee en Abraham Lenhoff van de Universiteit van Delaware bieden inzicht in een manier waarop dit kan gebeuren in een speciale klasse geneesmiddelen die monoklonale antilichamen worden genoemd, die een groot deel van de biofarmaceutica bevatten.

Traditionele medicijnen met kleine moleculen, zoals ibuprofen of aspirine, worden vervaardigd met behulp van goed gedefinieerde, discrete chemische reacties tussen verschillende chemische verbindingen. Biofarmaceutica, anderzijds, zijn veel grotere en complexere moleculen die worden vervaardigd door groeiende cellen die een gewenst eiwit produceren (vaak een antilichaam) dat wordt gezuiverd om het geneesmiddel te maken.

Biofarmaceutica kunnen worden gebruikt voor de behandeling van kankers en auto-immuun- of ontstekingsziekten, zoals reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn. adalimumab, bijvoorbeeld, is een monoklonaal antilichaam dat ontsteking veroorzaakt door reumatoïde artritis blokkeert door zich te binden aan het signaaleiwit dat de zwelling veroorzaakt.

Het menselijk lichaam maakt in kleine hoeveelheden miljoenen antistoffen aan. Antilichamen beschermen je tegen infectie, en tot op zekere hoogte, van ziekte. Bijvoorbeeld, een waterpokkenvaccin helpt het lichaam om een ​​antilichaam te leren maken tegen het waterpokkenvirus. Als u waterpokken krijgt na vaccinatie, het lichaam stelt zijn antilichaamtroepen samen en stuurt ze op zoek naar, en bind, tegen het virus; signaleert vervolgens het immuunsysteem om het uit het lichaam te verwijderen.

"Als je eenmaal de cel hebt gekregen om het medicijn voor je te maken, dan kweek je veel cellen, het medicijn zuiveren, formuleer het en verzend het naar dokterspraktijken en ziekenhuizen. Dit is vereenvoudigd, natuurlijk, maar het is over het algemeen hoe deze klassen medicijnen worden gemaakt, " zei Leen, de Gore Professor of Chemical Engineering en directeur van het Manufacturing USA National Institute for Innovation in Manufacturing Biopharmaceuticals (NIIMBL) aan de UD.

Het probleem is dat cellen niet alleen het gewenste antilichaam maken (d.w.z. het medicijn), cellen produceren duizenden andere eiwitten, te. Wanneer een medicijn wordt vervaardigd, deze andere eiwitten worden verwijderd via een proces dat zuivering wordt genoemd. Echter, sommige eiwitten kunnen aan het antilichaam blijven kleven en zich een weg banen door het productieproces. Fabrikanten hebben methoden ontwikkeld om de meeliftende moleculen op verschillende manieren te scheiden, op verschillende tijdstippen tijdens de productie, maar er kunnen problemen optreden als het liftende eiwit "eruit ziet" of zich gedraagt ​​als het doelmedicijn.

Hieraan toegevoegd, op antilichamen gebaseerde medicijnen worden vaak gemengd met chemische additieven om de medicatie gedurende een bepaalde periode veilig en stabiel te houden, zeg zes of twaalf maanden. Een veelgebruikte stabilisator is polysorbaat. De taak van het polysorbaat is om het eiwitantilichaam in oplossing te houden.

Een uitdaging die de biofarmaceutische industrie heeft waargenomen, is dat het gehalte aan polysorbaat dat in sommige geneesmiddelen wordt aangetroffen in de loop van de tijd kan afnemen. Deze hapering kan de houdbaarheid van een medicijn verkorten. Voor vele jaren, er was geen waarneembare reden waarom het polysorbaat in sommige gevallen afbrak, maar niet in andere gevallen.

Het probleem blootleggen, nieuwe oplossingen aansturen

In eerder door de National Science Foundation gefinancierd werk, Lee en Lenhoff werkten samen om te begrijpen welke verontreinigende eiwitten, of onzuiverheden, kan bijzonder moeilijk te verwijderen zijn uit een geneesmiddel. Lee is gespecialiseerd in het analyseren van complexe mengsels en het identificeren van alle verschillende eiwitten binnenin, een veld genaamd proteomics. Lenhoff, de Allan P. Colburn hoogleraar chemische technologie, is een expert in het scheiden van mengsels van eiwitten.

Door een reeks experimenten, de onderzoeksteams identificeerden enkele tientallen eiwitten die waarschijnlijk onzuiverheden leken die moeilijk te verwijderen zouden zijn. Een eiwit dat naar voren kwam als interessant vanwege zijn potentieel om tijdens het productieproces als een onzuiverheid te blijven, was lipoproteïnelipase.

Lipasen zijn enzymen die vetten opeten. Lipoproteïnelipase is een veel voorkomend enzym dat in het menselijk lichaam wordt aangetroffen en dat triglyceriden afbreekt, een type vet dat in het bloed wordt aangetroffen en waarvan bekend is dat het verband houdt met hartaandoeningen en cholesterolproblemen.

"Lipoproteïnelipase is een voorbeeld van een eiwit dat associeert met antilichamen en soms niet kan worden gescheiden van antilichamen met behulp van standaardbenaderingen. het kan uiteindelijk zijn weg vinden door het productieproces naar het andere uiteinde, " zei Leen.

De onderzoekers werden nieuwsgierig of lipoproteïnelipase zou kunnen bijdragen aan de afbraak van polysorbaat en richtten aanvullende experimenten op het verlagen van de hoeveelheid lipoproteïnelipase om te bepalen wat, indien van toepassing, effect dat het had op polysorbaat. Het bleek dat het verlagen van de hoeveelheid lipoproteïne lipase die aanwezig was, de afbraaksnelheid van polysorbaat verlaagde.

"We wisten al in 2010 door het werk van anderen in het veld dat de hoeveelheid polysorbaatafbraak gerelateerd leek te zijn aan problemen die mensen zien in de stabiliteit van het medicijn, " legde Lee uit. "Nu, ons gepubliceerde onderzoek toont een duidelijk verband aan tussen de aanwezigheid van lipoproteïnelipase en polysorbaatafbraak, dat is een belangrijk probleem waarmee de industrie al enkele jaren wordt geconfronteerd."

De onderzoekers ontwikkelden een methode om de hoeveelheid lipoproteïnelipase die door de cellen wordt geproduceerd te verminderen, om de hoeveelheid te verminderen die stroomafwaarts zou kunnen verschijnen als een onzuiverheid in relevante op antilichaam gebaseerde geneesmiddelformuleringen. Ze patenteerden het idee met de hulp van UD's Office of Economic Innovation and Partnerships (OEIP). Twee voormalige UD-promovendi, Kristen Valente en Nick Levy, beiden werken nu in de biofarmaceutische industrie, worden genoemd op het octrooi.

Hoewel de techniek alleen van toepassing is op medicijnen die polysorbaatafbraak kunnen ervaren, de onderzoekers beschouwen het als een incrementele stap die kan helpen bij het informeren van de maakindustrie.

"Het is een kwestie van kwaliteitscontrole, en als je het hebt over de levens van mensen die op het spel staan, daar besteed je echt veel aandacht aan, ’ zei Lenhoff.

Lee was het ermee eens, hoewel hij toegaf dat wat er daarna gebeurt onzeker blijft.

"Als de technologie wordt geadopteerd, of door wie, Ik weet het niet, "zei hij. "Maar, nu zijn er enkele duidelijke oplossingen die mensen zouden kunnen volgen voor het mogelijk verbeteren van de productie van een stabiele voorraad medicijnen die polysorbaatafbraak kunnen ervaren."