Een zeldzame mutatie in een gen veroorzaakt zwakke botten bij muizen en mensen, maar niet om de redenen die je zou verwachten. UConn-onderzoekers rapporteren in het 7 september nummer van de Tijdschrift voor biologische chemie hoe deze mutatie meer botvormende cellen creëert, maar resulteert in minder bot, en vind intrigerende hints over hoe het gen andere aandoeningen kan beïnvloeden, zo divers als borstkanker en dementie.

Ons lichaam maakt voortdurend nieuw bot aan en neemt het oude weer op. Zwakke botten ontstaan ​​wanneer die cyclus uit balans raakt, en te veel bot wordt opnieuw geabsorbeerd. Deze onbalans in de botproductie komt het meest voor bij ouderen, maar het gebeurt soms bij jongere mensen. Bestuderen wat er mis gaat in deze speciale gevallen van jongere mensen kan aanwijzingen geven over de oorzaak van verzwakte botten bij oudere mensen, te.

Een zo'n speciaal geval deed zich voor in 1977, toen een meisje met dunner wordende botten en meningocele - delen van haar ruggenmergmembraan staken door openingen in haar ruggenmergwervels - naar haar dokter ging. Omdat haar moeder dezelfde kenmerken had, de dokter vermoedde dat het erfelijk was en noemde het het Lehman-syndroom.

Slechts ongeveer 100 mensen met het Lehman-syndroom zijn ooit geïdentificeerd, en ze hebben allemaal dezelfde mutatie in hun DNA. De mutatie verandert een gen genaamd Notch3, onderdeel van een familie van genen die het lot van cellen bepalen; de Notch-genen maken eiwitten die de cellen helpen beslissen wat ze later willen worden. De mutant Notch3 deed duidelijk iets om het delicate evenwicht van botcellen te verstoren.

De directeur van het Center for Skeletal Research bij UConn Health, Ernesto Canalis, en zijn collega's Jungeun Yu, Lauren Schilling, en Stefano Zannotti, vroeg zich af wat er precies aan de hand was. Er achter komen, ze hebben een muis ontwikkeld om dezelfde Notch3-mutatie te hebben als mensen met het Lehman-syndroom.

De muizen met het Lehman-syndroom lieten hen precies zien hoe de delicate balans tussen botaanmaak en botafbrekende cellen was misgegaan. Wat er gebeurde was dit:de gemuteerde Notch3 maakte een eiwit dat steviger was dan de normale versie. De taak van dit eiwit is om cellen te vertellen dat ze botvormende cellen moeten worden, osteoblasten genoemd. Het stevigere eiwit bleef langer hangen, en moedigde meer cellen aan om op te groeien tot osteoblasten. Klinkt als een goede zaak, Rechtsaf? Maar dat is het niet. Want naarmate de cellen rijpen, deze extra osteoblasten werden begraven in hun botten. En eenmaal begraven, de osteoblasten begonnen RANK-ligand te produceren, een signaal dat het lichaam vertelt om cellen te maken die bot opnieuw opnemen. Deze botrecyclers worden osteoclasten genoemd. Omdat er extra osteoblasten waren, meer werden begraven en maakten RANK-ligand dan normaal. En de extra RANK-ligand leidde tot meer osteoclasten - de botresorbers - wat ertoe leidde dat te veel bot door het lichaam werd geresorbeerd.

"Niemand had voor ons de Notch3-mutaties in het skelet bestudeerd. Er was niets, ", zegt Canalis. Hij gelooft dat het muismodel nauwkeurig repliceert wat er bij mensen gebeurt met de mutatie. "Dit zijn subtiele verhogingen in Notch3, en de veranderingen in de muizen zijn binnen de verwachtingen van het echte leven, " hij zegt.

Canalis en zijn collega's behandelen nu muizen met het Lehman-syndroom om te zien of ze de effecten van de mutant Notch3 kunnen omkeren, en ze creëren ook muizen die alleen de mutatie in specifieke cellen hebben, om er zeker van te zijn dat het inderdaad Notch3 is die verantwoordelijk is voor de zwakke botten, en om het type cel te identificeren dat de echte boosdoener is.

Mutaties in Notch3 zijn ook in verband gebracht met het vermogen van borstkanker om bot binnen te dringen, en zijn betrokken bij CADASIL, een erfelijke beroerte die vroege dementie veroorzaakt. Canalis hoopt dat een beter begrip van hoe het gen het lot van cellen beïnvloedt, inzicht zal bieden in zowel skelet- als andere ziekten.