Cellen planten zich voort door kopieën van zichzelf te maken via genoomreplicatie. Bediscussieerbaar, replicatie van DNA is het meest fundamentele en geconserveerde mechanisme van alle levensvormen. Het geheim van hoe dit proces met de grootste nauwkeurigheid wordt bereikt, is de sleutel tot het begrijpen van het geheim van het leven. Toen Watson en Crick meer dan een halve eeuw geleden voor het eerst voorstelden hoe DNA wordt gerepliceerd op basis van de structuur van de dubbele DNA-helix, velen geloofden dat de structuur van de machinerie die de twee DNA-strengen scheidt voor replicatie aanstaande zou zijn. Echter, de replicatiemachine blijkt veel gecompliceerder dan eerder gedacht vanwege zijn grote omvang, zijn tripartiete karakter (het bestaat uit drie motoren) en flexibiliteit. Structurele informatie voor de DNA-replicatiemachinerie met atomaire resolutie door conventionele methoden was pas zeer recent beschikbaar met de komst van de resolutierevolutie van cryo-EM-technologie.

Een reeks artikelen gepubliceerd door de samenwerking tussen Tye (HKUST)/Gao (Peking University) opent de deur voor het ontcijferen van de functie van de DNA-replicatiemachinerie met ongekende resoluties. De eerste, gepubliceerd in Natuur 2015, bepaalde de structuur van de kernmotor van de DNA-replicatiemachine, het MCM-complex. De tweede rapporteerde een open-geringde structuur van het Cdt1-Mcm2-7-complex als een voorloper van het MCM dubbele hexameer. De derde verschijnt nu in Natuur , detaillering van de atomaire structuur van het Origin Recognition Complex (ORC) dat startlocaties in het hele genoom selecteert om DNA-replicatie te initiëren.

Ieder mens kwam uit een enkele cel (bevruchte eicel) na ongeveer 1016 celdelingen. Elke celdeling vereist de exacte replicatie van het genoom, zodat elke dochtercel een volledige aanvulling krijgt van de identieke genetische informatie in de vorm van DNA. Afwijkende DNA-replicatie die resulteert in gedereguleerde celdelingen is de oorzaak van veel kankers en ontwikkelingsstoornissen. Genoomreplicatie is even belangrijk bij het in stand houden van levende organismen, aangezien alle cellen "vervaldatums" hebben en de meeste worden aangevuld door stamcellen die het vermogen behouden om te delen.

Veroudering is ook een algemeen verschijnsel van het uitvallen van de replicatiemachinerie, hetzij in reparatiesynthese van beschadigd DNA of in de trouw van replicatie van het hele genoom. In een studie onder leiding van professor Bik Tye en Dr. Yuanliang Zhai van HKUST, met professor Ning Gao aan de Universiteit van Peking, de structuur van de machine genaamd Origin Recognition Complex (ORC) die DNA-replicatie initieert, werd voor het eerst bepaald met atomaire resolutie met behulp van cryo-elektronenmicroscopie. Deze structuur legt uit hoe ORC een zee van basen kan scannen (DNA bestaat uit 4 basen, EEN, T, G, C) om de juiste plaatsen te selecteren die zijn geprogrammeerd om de DNA-replicatie te laten beginnen. Er wordt aangenomen dat willekeurige selectie van te veel plaatsen kan leiden tot snelle replicatie van het genoom en dus snelle celdelingen, een kenmerk van kankercellen. In tegenstelling tot, inefficiënte selectie van plaatsen resulterend in trage celdelingen, vooral op kritieke momenten van menselijke ontwikkeling, kan leiden tot ontwikkelingsstoornissen.

Een voorbeeld hiervan is het Meier-Gorlin Syndroom (MGS), een zeldzame vorm van erfelijke dwerggroei die wordt gekenmerkt door prenatale groeiachterstand en postnatale evenredige kleine gestalte. interessant, mutaties geassocieerd met de MGS bevinden zich in vijf genen (ORC1, ORC4, ORC6, CDT1 en CDC6), die allemaal componenten zijn van de DNA-replicatie-initiatiemachine. Getroffen personen met ORC1- en ORC4-mutaties lijken de ernstigste korte gestalte te hebben. In de studie die in het huidige nummer van Nature verschijnt, Tye/Gao toonde aan dat van de zes subeenheden die het ORC-complex van de replicatie-initiatiemachine vormen, ORC1 en ORC4 spelen de bepalende rol in het selectiemechanisme voor initiatieplaatsen.

Fundamenteel, de belangrijkste functie van ORC is om het MCM dubbele hexamere complex te rekruteren, de katalytische kern van de DNA-helicase die duplex-DNA scheidt, op het oorspronkelijke DNA. De atomaire structuur van ORC gebonden aan DNA die in dit nummer van Nature wordt vermeld, onthult dat het buigen van DNA door ORC een koppelingsoppervlak verschaft voor de insertie van DNA in de open ring van de MCM-helicase. Verder, het onthult dat oorsprongs-DNA wordt geselecteerd op zijn unieke structuur in plaats van op specifieke basensequentie. Deze nieuwe bevindingen helpen verklaren hoe ORC replicatieoorsprongen selecteert op unieke plaatsen in het genoom die niet alleen voorspelbaar zijn door hun basensequenties.

DNA-replicatie is een bepalend kenmerk voor alle levende organismen en de machine die deze functie uitvoert, is geconserveerd van schimmel tot plant tot mens. Het begrijpen van de atomaire structuur van de DNA-replicatiemachine (of welke biomoleculaire machine dan ook) is van fundamenteel belang omdat alle toegepaste technologie en techniek gebaseerd is op basiswetenschap/kennis. Bijvoorbeeld, een driedimensionale weergave van de DNA-replicatiemachine met een resolutie van 3Å kan ons helpen betere doelen voor kankertherapie te identificeren, zodat synthetische chemicaliën op maat kunnen worden gemaakt om op het doelwit te passen. Belangrijker, structuren helpen ons de mechanistische functies van moleculaire machines volledig te begrijpen en daarmee de wortels van ziekten als gevolg van suboptimale functies van deze machines. In de richting van dit doel, de Hong Kong University of Science &Technology zal een ultramoderne cryo-elektronenmicroscopiefaciliteit opzetten voor de studie van structuren met hoge resolutie van biomoleculaire machines.