Niet alleen kunnen synthetische moleculen de structuren van hun biologische modellen nabootsen, ze kunnen ook hun functies op zich nemen en kunnen zelfs met succes met hen concurreren, zoals een kunstmatige DNA-sequentie die is ontworpen door de Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) in München, de chemicus Ivan Huc nu laat zien.

Chemicus Ivan Huc vindt de inspiratie voor zijn werk in de moleculaire principes die ten grondslag liggen aan biologische systemen. Als leider van een onderzoeksgroep gewijd aan biomimetische supramoleculaire chemie, hij creëert 'onnatuurlijke' moleculen met gedefinieerde, vooraf bepaalde vormen die sterk lijken op de belangrijkste biologische polymeren, eiwitten en DNA gevonden in cellen. De ruggengraat van deze moleculen worden 'foldamers' genoemd omdat, zoals origamipatronen, ze nemen voorspelbare vormen aan en kunnen gemakkelijk worden gewijzigd. Nadat hij afgelopen zomer vanuit zijn vorige functie aan de universiteit van Bordeaux naar LMU was verhuisd, Huc heeft een spiraalvormig molecuul gesynthetiseerd dat de oppervlaktekenmerken van de dubbele DNA-helix zo nauw nabootst dat bonafide DNA-bindende eiwitten ermee interageren.

Dit werk wordt beschreven in een paper gepubliceerd in Natuurchemie . De nieuwe studie toont aan dat de synthetische verbinding in staat is om de activiteiten van verschillende DNA-verwerkende enzymen te remmen, waaronder het 'integrase' dat door het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) wordt gebruikt om zijn genoom in dat van zijn gastheercel in te voegen. De succesvolle demonstratie van de werkzaamheid van de synthetische DNA-nabootser zou kunnen leiden tot een nieuwe benadering van de behandeling van AIDS en andere retrovirale ziekten.

Het nieuwe artikel bouwt voort op de vorderingen die zijn beschreven in twee eerdere publicaties in Natuurchemie eerder dit jaar gepubliceerd. In de eerste van deze kranten, Huc en zijn collega's ontwikkelden een patroon van bindingsinteracties die nodig zijn om synthetische moleculen in staat te stellen stabiele vormen aan te nemen die vergelijkbaar zijn met de spiraalvormige ruggengraat van eiwitten. In de seconde, ze hebben de voorwaarden uitgewerkt die nodig zijn om hun synthetische helix aan natuurlijke eiwitten toe te voegen tijdens de synthese door cellulaire ribosomen. "Zoals altijd in de biologie, vorm bepaalt functie, " legt hij uit. In de nieuwe studie, hij introduceert een synthetisch molecuul dat vouwt tot een spiraalvormige structuur die oppervlaktekenmerken van de dubbele DNA-helix nabootst, en waarvan de precieze vorm op modulaire wijze kan worden gewijzigd door de aanhechting van verschillende substituenten. Dit stelt de onderzoeker in staat om in detail de vorm van een natuurlijke dubbele DNA-helix na te bootsen, in het bijzonder de positie van negatieve ladingen. De imitatie is zo overtuigend dat het als lokmiddel fungeert voor twee DNA-bindende enzymen, inclusief de hiv-integrase, die er gemakkelijk aan binden en in wezen worden geïnactiveerd.

Echter, de cruciale vraag is of de foldameer al dan niet effectief kan concurreren om de enzymen in de aanwezigheid van hun normale DNA-substraat. "Als de enzymen onder competitieve omstandigheden nog steeds aan het foldameer binden, dan moet de mimic een beter bindmiddel zijn dan het natuurlijke DNA zelf, " zegt Huc. En inderdaad, de studie toont aan dat het HIV-integrase sterker bindt aan het foldameer dan aan natuurlijk DNA. "Verder, hoewel oorspronkelijk ontworpen om op DNA te lijken, het foldameer dankt zijn meest bruikbare en waardevolle eigenschappen aan de kenmerken die het onderscheiden van DNA, ’ merkt Huc op.

Dankzij het modulaire karakter van het folderontwerp, de structuren van deze kunstmatige DNA-nabootsers kunnen gemakkelijk worden gewijzigd, waardoor een breed scala aan varianten op hetzelfde basisplatform kan worden geproduceerd. In de huidige studie, Huc en zijn collega's hebben zich gericht op enzymen die generiek in staat zijn om aan DNA te binden, ongeacht de basenvolgorde. Echter, het kan ook mogelijk zijn om de foldameerbenadering te gebruiken om DNA-nabootsers te ontwikkelen die de werking kunnen blokkeren van de vele belangrijke DNA-bindende eiwitten waarvan de functies afhangen van de herkenning van specifieke nucleotidesequenties.