MIT-onderzoekers hebben een manier ontdekt om bacteriën kwetsbaarder te maken voor een klasse antibiotica die bekend staat als chinolonen. die ciprofloxacine bevatten en die vaak worden gebruikt voor de behandeling van infecties zoals Escherichia coli en Staphylococcus aureus.

De nieuwe strategie overwint een belangrijke beperking van deze medicijnen, dat is dat ze vaak falen tegen infecties met een zeer hoge dichtheid aan bacteriën. Deze omvatten veel chronische, moeilijk te behandelen infecties, zoals Pseudomonas aeruginosa, vaak gevonden in de longen van patiënten met cystische fibrose, en methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA).

"Aangezien het aantal nieuwe antibiotica dat wordt ontwikkeld afneemt, we staan ​​voor uitdagingen bij de behandeling van deze infecties. Dus inspanningen zoals deze zouden ons in staat kunnen stellen de werkzaamheid van bestaande antibiotica uit te breiden, " zegt James Collins, de Termeer hoogleraar Medical Engineering and Science in het MIT Institute for Medical Engineering and Science (IMES) en Department of Biological Engineering en de senior auteur van de studie.

Arnaud Gutiérrez, een voormalig MIT-postdoc, en Saloni Jain, een recente PhD-ontvanger van de Boston University, zijn de hoofdauteurs van de studie, die verschijnt in de online editie van 7 december van Moleculaire cel .

Het overwinnen van bacteriële afweer

Bacteriën die tolerant zijn geworden voor een medicijn, komen in een fysiologische toestand terecht waardoor ze de werking van het medicijn kunnen ontwijken. (Dit is iets anders dan bacteriële resistentie, die optreedt wanneer microben genetische mutaties krijgen die hen beschermen tegen antibiotica.) "Tolerantie wordt niet goed begrepen, en we hebben niet de middelen om het te omzeilen of te overwinnen, ' zegt Collins.

In een in 2011 gepubliceerde studie Collins en zijn collega's ontdekten dat ze het vermogen van antibiotica, bekend als aminoglycosiden, om medicijntolerante bacteriën te doden, konden vergroten door samen met het medicijn een soort suiker af te geven. De suiker helpt het metabolisme van de bacteriën te stimuleren, waardoor het waarschijnlijker is dat de microben celdood zullen ondergaan als reactie op de DNA-schade veroorzaakt door het antibioticum.

Echter, aminoglycosiden kunnen ernstige bijwerkingen hebben, dus ze worden niet veel gebruikt. In hun nieuwe studie Collins en zijn collega's besloten te onderzoeken of ze een vergelijkbare aanpak konden gebruiken om de effectiviteit van chinolonen te vergroten, een klasse antibiotica die vaker wordt gebruikt dan aminoglycosiden. Chinolonen werken door te interfereren met bacteriële enzymen die topoisomerases worden genoemd, die helpen bij DNA-replicatie en -herstel.

Met chinolonen, de onderzoekers ontdekten dat het niet genoeg was om alleen suiker toe te voegen; ze moesten ook een type molecuul toevoegen dat bekend staat als een terminale elektronenacceptor. Elektronenacceptoren spelen een essentiële rol bij cellulaire ademhaling, het proces dat bacteriën gebruiken om energie uit suiker te halen. In cellen, de elektronenacceptor is meestal zuurstof, maar andere moleculen, inclusief fumaraat, een zure organische verbinding die wordt gebruikt als voedseladditief, kan ook worden gebruikt.

In tests in bacteriekolonies met hoge dichtheid gekweekt in een laboratoriumschaal, de onderzoekers ontdekten dat het leveren van chinolonen samen met glucose en fumaraat verschillende soorten bacteriën kon elimineren, waaronder Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, en Mycobacterium smegmatis, een naaste verwant van de bacterie die tuberculose veroorzaakt.

"Als je gewoon een koolstofbron zoals glucose toevoegt, dat is niet genoeg om het chinolon te laten doden. Als je gewoon zuurstof toevoegt, of een andere terminale elektronenacceptor, dat alleen is ook niet genoeg om doden te veroorzaken. Maar als je die twee combineert, je kunt de tolerante infectie uitroeien, ' zegt Collins.

Metabolische toestand

De bevindingen suggereren dat bacteriële infecties met een hoge dichtheid snel voedingsstoffen en zuurstof uit hun omgeving verbruiken, wat hen vervolgens uitlokt om in een hongertoestand te komen die hen helpt te overleven. In deze staat, ze verminderen hun metabolische activiteit aanzienlijk, waardoor ze de celdoodroute kunnen vermijden die normaal wordt geactiveerd wanneer DNA wordt beschadigd door antibiotica.

"Deze bevinding benadrukt dat de metabolische toestand van de bug een significante invloed heeft op hoe het antibioticum de bug zal beïnvloeden. En, om het antibioticum effectief te laten zijn als een dodingsmiddel, het vereist stroomafwaartse cellulaire ademhaling als onderdeel van het proces, ' zegt Collins.

De onderzoekers hopen deze aanpak nu te testen bij bacteriële infecties bij dieren, en ze onderzoeken ook hoe ze de medicijncombinatie het beste kunnen leveren voor verschillende soorten infecties. Een plaatselijke behandeling zou goed kunnen werken voor Staphylococcus aureus-infecties, terwijl een geïnhaleerde versie kan worden gebruikt om Pseudomonas aeruginosa-infecties van de longen te behandelen, zegt Collins.

Collins hoopt deze aanpak ook te testen met andere soorten antibiotica, inclusief de klasse met penicilline en ampicilline.

"Deze studie moedigt aan om nieuwe manieren te vinden om bacteriële ademhaling te stimuleren en daardoor de productie van reactieve zuurstof (of zelfs niet-zuurstof) soorten tijdens antibioticabehandeling te verbeteren, voor een betere uitroeiing van bacteriële pathogenen, met name die met een lage metabolische activiteit waardoor ze tolerant kunnen worden voor antimicrobiële stoffen, " zegt Karl Drlica, een professor aan het Public Health Research Institute aan de Rutgers New Jersey Medical School, die niet bij het onderzoek betrokken was.

Dit verhaal is opnieuw gepubliceerd met dank aan MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), een populaire site met nieuws over MIT-onderzoek, innovatie en onderwijs.