Onderzoekers van de North Carolina State University hebben de bindingsmodi gemodelleerd en geanalyseerd van 210 moleculen waarvan eerder werd gemeld dat ze de functie remmen van een familie van enzymen die betrokken zijn bij het reguleren van zout en bloeddruk in het menselijk lichaam. Hun bevindingen kunnen onderzoekers helpen de complexe relaties tussen zoutregulatie, hypertensie en hoge bloeddruk.

De With-No-Lysine (WNK) familie van enzymen is een groep van vier eiwitten die betrokken zijn bij de bloeddruk en de regulatie van lichaamsvloeistoffen. Deze enzymen zijn in verband gebracht met een zeldzame en ernstige vorm van hypertensie; echter, hun individuele functies worden niet goed begrepen. Om de rol van elk enzym beter te begrijpen, onderzoekers moeten gerichte moleculen ontwikkelen die selectief hun functie kunnen uitschakelen. De moleculen die momenteel in gebruik zijn, binden met alle vier de WNK-eiwitten, voorkomen dat onderzoekers verschillen in functie tussen elk plagen.

Denis Fourches, assistent-professor computationele chemie, en postdoctoraal onderzoeker Melaine Kuenemann gebruikte computermodellering om te karakteriseren, analyseer en visualiseer elk van de 210 moleculen waarvan bekend is dat ze binden aan de WNK-familie.

Fourches en Kuenemann creëerden 3D-modellen van alle 210 verbindingen en plaatsten ze in de bindingsholte van elk WNK-enzym. Vervolgens, ze maten hoe goed de verbindingen daadwerkelijk bonden en analyseerden hun specifieke interacties binnen de vier verschillende bindingsholtes. Ze voerden zelfs real-time moleculaire dynamica-simulaties uit om te bestuderen hoe deze interacties in de loop van de tijd varieerden, nieuwe manieren onthullen om moleculen selectiever te maken voor een specifiek WNK-enzym.

"Er zijn niet zoveel verbindingen waarvan bekend is dat ze de WNK-kinasefamilie remmen, en degene die we hebben binden aan alle vier de enzymen, ', zegt Fourches. 'Als we de verbanden tussen deze eiwitten en hypertensie beter willen begrijpen, we moeten chemicaliën identificeren die één WNK-kinase per keer kunnen afsluiten en zo hun individuele functie beter kunnen ondervragen.

"Dit is de eerste studie die het 'grote plaatje' van deze WNK-remmers probeert te bekijken met behulp van ultramoderne computersimulaties. We hopen dat onze bevindingen medicinale chemici en andere onderzoekers zullen helpen bij het ontwerpen van nieuwe moleculen met een hogere binding potentie en selectiviteit voor elke individuele WNK-kinase."

Het werk verschijnt in Moleculaire Informatica .