Antipsychotica - die de geestelijke gezondheidszorg hebben getransformeerd na hun toevallige ontdekking in het midden van de 20e eeuw - kunnen eindelijk klaar zijn voor een langverwachte make-over met een op structuren gebaseerd ontwerp. Wetenschappers gefinancierd door de National Institutes of Health hebben een mijlpaal in de psychiatrische neurofarmacologie bereikt:het ontcijferen van de moleculaire structuur van een algemeen voorgeschreven antipsychoticum dat in zijn belangrijkste receptor zit. Ze hopen dat deze ontdekking geheimen kan bevatten voor het ontwerpen van betere behandelingen voor schizofrenie, bipolaire stoornis, en andere psychische aandoeningen.

"Voor de eerste keer, we precies kunnen begrijpen hoe atypische antipsychotica zich binden aan hun primaire moleculaire doelwit in het menselijk brein, " verklaarde Dr. Laurie Nadler, hoofd van het neurofarmacologieprogramma van het National Institute of Mental Health (NIMH), die de studie samen met het National Institute of General Medical Sciences en het National Cancer Institute medefinancierde. "Deze ontdekking opent de weg voor het rationele ontwerp van een nieuwe generatie antipsychotica, hopelijk met meer gewenste effecten en minder bijwerkingen."

Onderzoekers Bryan Roth, MD, doctoraat, van de Universiteit van North Carolina (UNC) Chapel Hill, Brian Shoichet, doctoraat, van de Universiteit van Californië in San Francisco, en collega's, rapporteren over hun ontdekking van de kristalstructuur van het antipsychoticum risperidon gekoppeld aan de D2-dopaminereceptor in het tijdschrift Natuur .

Voordat hij laboratoriumwetenschapper werd, psychiater Roth ervoer uit de eerste hand de beperkingen van bestaande antipsychotica tijdens de behandeling van patiënten met schizofrenie. De medicijnen blinken uit in het onderdrukken van hallucinaties en wanen, maar slagen er grotendeels niet in de slopende cognitieve en sociale stoornissen van schizofrenie aan te pakken, terwijl het risico op bewegingsstoornissen toeneemt, gewichtstoename, en andere metabole en cardiovasculaire bijwerkingen.

Veel van deze bijwerkingen zijn het gevolg van de interactie van bestaande antipsychotica met verschillende andere typen receptoren naast de D2-receptor. Bijgevolg, een diepgaand begrip van de moleculaire werking biedt hoop voor het ontwerpen van agenten met alleen de gewenste eigenschappen die nauwkeuriger zouden werken. Bijvoorbeeld, Roth en collega's rapporteerden in 2016 de ontwikkeling van zo'n designer pijnstiller die werkt via een belangrijke opioïde receptor, maar op een manier die de bijwerkingen van morfine vermijdt. Eerder deze maand, ze onthulden op dezelfde manier een designer-opioïde verbinding die selectief werkt via een andere opioïde receptor, dat een meer goedaardig neveneffectprofiel heeft.

De nieuwe moleculaire afbeeldingen laten zien dat risperidon zich op een onverwachte manier aan de D2-receptor bindt die niet kon worden voorspeld op basis van eerdere structuren van vergelijkbare dopaminereceptoren. Opmerkelijk, de D2-receptor herbergt een onverwacht diepe "zak" waarvan de onderzoekers denken dat ze het doelwit kunnen zijn om selectievere medicijnen te ontwerpen met minder bijwerkingen.