Nieuwe computationele strategieën gerapporteerd deze week in Wetenschap zou kunnen helpen de belofte van op peptiden gebaseerde medicijnen te realiseren. Peptiden lijken op eiwitmoleculen, maar verschillen in hun kleinere formaat, structuur en functies.

Macrocyclische peptiden hebben de belangstelling van de farmaceutische industrie gewekt, omdat ze bepaalde fysische en chemische eigenschappen hebben die de basis zouden kunnen worden van een nieuwe generatie medicijnen.

Kleine peptiden hebben de voordelen van medicijnen met kleine moleculen, zoals aspirine, en grote antilichaamtherapieën, zoals rituximab, met minder nadelen. Ze zijn stabiel als kleine moleculen en krachtig en selectief zoals antilichamen.

Een voorbeeld van een succesverhaal van een macrocyclisch peptide-geneesmiddel is cyclosporine, een immunosuppressivum voor orgaantransplantaties en sommige auto-immuunziekten.

Voorafgaand aan het werk beschreven in de Wetenschap papier, er was geen manier om systematisch geordende peptide-macrocycli zoals cyclosporine te ontwerpen.

Natuurlijk voorkomende peptiden die als betrouwbare startpunten kunnen dienen, of steigers, zijn weinig. Net zo frustrerend is dat ze vaak niet presteren zoals verwacht wanneer ze opnieuw worden gebruikt. In plaats daarvan, onderzoekers hadden hun toevlucht genomen tot het screenen van grote, willekeurig gegenereerde bibliotheken van verbindingen in de hoop te vinden wat ze nodig hadden.

De methoden die in het rapport worden behandeld, "Uitgebreid computationeel ontwerp van geordende peptide-macrocycli" lossen deze problemen nu op.

De hoofdauteurs zijn Parisa Hossienzadeh, Gaurav Bhardwaj en Vikram Mulligan, van de Universiteit van Washington School of Medicine Department of Biochemistry en het UW Institute of Protein Design. De hoofdauteur is David Baker, hoogleraar biochemie en hoofd van het instituut. Baker is ook een onderzoeker van het Howard Hughes Medical Institute.

"In onze krant " merkten de onderzoekers op, "we beschrijven computationele strategieën voor het ontwerpen van peptiden die verschillende vormen aannemen met een zeer hoge nauwkeurigheid en voor het bieden van uitgebreide dekking van de structuren die kunnen worden gevormd door korte peptiden."

Ze wezen op de voordelen van deze nieuwe computationele benadering:

Eerst, ze waren in staat om een ​​bibliotheek met veel nieuwe stabiele peptide-steigers te ontwerpen en samen te stellen die de basisplatforms kunnen bieden voor de architectuur van kandidaat-geneesmiddelen. Hun methoden kunnen ook worden gebruikt om op aanvraag extra aangepaste peptiden met willekeurige vormen te ontwerpen.

"We hebben het gevarieerde landschap van vormen geproefd dat peptiden kunnen vormen, als een gids voor het ontwerpen van de volgende generatie medicijnen, ', aldus de onderzoekers.

De sleutel tot controle van de geometrie en chemie van moleculen was het ontwerp van peptiden met natuurlijke aminozuren, L-aminozuren genoemd, en hun tegenpolen die D-aminozuren bevatten. (De L en D staan ​​voor Latijnse woorden voor naar links of rechts draaien, omdat sommige moleculaire structuren links- of rechtshandigheid of chiraliteit kunnen hebben).

De D-aminozuren verbeterden de farmacologische eigenschappen door de weerstand te verhogen tegen natuurlijke enzymen die peptiden afbreken. Opname van D-aminozuren in ontwerpen zorgt ook voor een meer divers scala aan vormen.

Het ontwerpen van peptiden kost veel computerkracht, wat resulteert in dure berekeningen. De onderzoekers hebben een kader van burgerwetenschappers en vrijwilligers gecrediteerd die hun extra mobiele smartphoneminuten en computertijd schonken. De Hyak Supercomputer van de Universiteit van Washington voerde ook enkele programma's uit.

De onderzoekers wezen op toekomstige richtingen voor hun peptide computationele ontwerpbenaderingen. Ze hopen peptiden te ontwerpen die celmembranen kunnen doordringen en levende cellen kunnen binnendringen.

In andere aspecten, ze zijn van plan nieuwe functionaliteiten aan peptidestructuren toe te voegen door de bindingsmotieven op eiwit-eiwitinterfaces te stabiliseren voor fundamentele wetenschappelijke studies. Voor klinische toepassingen, ze anticiperen op het gebruik van hun methoden en steigers voor het ontwikkelen van op peptiden gebaseerde medicijnen.