Biochemici van de Universiteit van Zürich hebben cryo-elektronenmicroscopie gebruikt om de gedetailleerde architectuur van het chloridekanaal TMEM16A te bepalen. Dit eiwit is een veelbelovend doelwit voor de ontwikkeling van effectieve geneesmiddelen voor de behandeling van cystische fibrose.

Cystic fibrosis is een ernstige erfelijke ziekte van de long, waarvoor momenteel geen remedie bestaat. De onderliggende oorzaak van de ziekte is een storing van het chloridekanaal CFTR, die de afscheiding van chloride in bepaalde lichaamscellen voorkomt. Dit leidt tot uitdroging van de slijmlaag in de longen. Een veelbelovende benadering voor de behandeling van cystische fibrose is de activering van het calcium-geactiveerde chloridekanaal TMEM16A als een alternatieve route voor chloride-efflux. Aangezien TMEM16A tot expressie wordt gebracht in hetzelfde epitheel als CFTR, de activering ervan zou de hydratatie van de slijmlaag kunnen herstellen. TMEM16A maakt deel uit van een eiwitfamilie waarvan de leden de stroom van negatief geladen chloride-ionen of lipiden door het celmembraan vergemakkelijken.

Structuur van een chloridekanaal bepaald

De structuur van een TMEM16 scramblase, die functioneert als een lipidentransporteur en een belangrijke rol speelt bij de bloedstolling, was al bekend van eerder werk. Onderzoekers van de afdeling Biochemie van de Universiteit van Zürich zijn er nu ook in geslaagd de structuur van het chloridekanaal TMEM16A te ontcijferen. Om dit te doen, het team onder leiding van professor Raimund Dutzler gebruikte cryo-elektronenmicroscopie (cryo-EM), een techniek waarvan de pioniers onlangs de Nobelprijs voor de Scheikunde kregen. "De moleculaire architectuur van dit membraaneiwit is cruciaal voor de gerichte ontwikkeling van geneesmiddelen voor de behandeling van cystische fibrose, " benadrukt Dutzler.

Ontdekking van een nieuw activeringsmechanisme

Het chloridekanaal TMEM16A is te vinden in verschillende organen van het lichaam en speelt een sleutelrol bij de afscheiding van chloride in de longen, de samentrekking van gladde spieren, en de perceptie van pijn. Hoe de structuur verschilt van nauw verwante scramblases van dezelfde familie en hoe het eiwit wordt geactiveerd door calcium, werd nu onthuld door een combinatie van cryo-EM en elektrofysiologie. Hoewel de algemene architectuur lijkt op scramblases van dezelfde familie, er zijn duidelijke verschillen in het poriegebied dat zich in elke subeenheid van het dimere eiwit bevindt. Scramblases bevatten een aan het membraan blootgestelde polaire groef, wat de diffusie van lipidekopgroepen over de lipidedubbellaag mogelijk maakt. In tegenstelling tot, op dezelfde locatie, TMEM16A vormt een zandlopervormig eiwit-omsloten kanaal, die gesloten is in afwezigheid van calcium. De binding van positief geladen calciumionen in de buurt ervan opent het kanaal en laat negatief geladen chloride-ionen door het membraan doordringen. "Dit activeringsmechanisme is uniek, aangezien de gebonden calciumionen direct de structuur en elektrostatica van de ionenpermeatieporie veranderen, " legt Cristina Paulino uit, hoofdauteur van de studie.

De weg vrijmaken voor nieuwe therapieën

De bevindingen die de structuur en functie van TMEM16A beschrijven, maken de weg vrij voor een mechanistisch begrip van deze belangrijke familie van membraaneiwitten, en ze bieden een veelbelovende sjabloon voor het ontwikkelen van medicijnen voor de behandeling van cystische fibrose. "Stoffen die leiden tot de activering van de TMEM16A zouden het defect in de afscheiding van chloride-ionen in de longen compenseren, ", zegt Raimund Dutzler.