Nu ziekenhuizen vaker naar antibiotica grijpen als laatste redmiddel om infecties te bestrijden en recente uitbraken van ebola en zika de grenzen overschrijden als nooit tevoren, de wereldwijde wetenschappelijke gemeenschap staat voor de uitdaging om nieuwe antimicrobiële stoffen te ontwikkelen om de bevolking te beschermen.

De onderzoeksafdeling van het Amerikaanse ministerie van Defensie, het Defense Advanced Research Program Agency, of DARPA, staat bekend om het aangaan van dergelijke grote uitdagingen. En dus, ze deden een oproep aan onderzoekers om erachter te komen hoe ze in een week ten minste 1000 doses aan een onbekende ziekteverwekker kunnen maken.

Een ASU-team was een van de weinigen die deze uitdaging aangingen.

"Voor zover we weten waren we het enige team dat uitvond hoe dit voor elke ziekteverwekker - virus of bacterie, " zei onderzoeksleider Stephen Albert Johnston, die het Centre for Innovations in Medicine van het ASU Biodesign Institute leidt en hoogleraar is aan de School of Life Sciences. "Hoewel het systeem is ontworpen om in een extreme noodsituatie antimicrobiële stoffen te maken - waarvan we hopen dat het nooit nodig zal zijn - kunnen de basiselementen worden toegepast om de conventionele benaderingen voor het maken van anti-infectiemiddelen te verbeteren.

"Mijn onderzoekscentrum gedijt bij het aannemen van projecten waarvan de meesten denken dat ze niet kunnen worden gedaan. Deze uitdaging was te mooi om niet te reageren."

Synthetische schildwachten

Antilichamen zijn groot, Y-vormige eiwitten geproduceerd door het menselijk immuunsysteem om vreemde indringers af te weren. Onze lichamen bouwen deze verdediging snel op, vooral als ze de indringer eerder hebben gezien, binnen enkele dagen na infectie het benodigde antilichaam produceren.

Maar om ze in het lab te maken, antilichamen die specifiek zijn voor slechts één indringer kunnen maanden duren, en een duur voorstel zijn.

Johnston wilde de benadering van de natuur nabootsen en tegelijkertijd de ontdekkings- en productietijd van antimicrobiële stoffen drastisch verminderen.

Het afgelopen decennium is Het team van Johnston is een pionier geweest in het ontwikkelen van in het laboratorium gemaakte versies die zich alleen richten op de zakelijke kant van antilichamen, kritische pathogene herkenningselementen, zogenaamde synthetische antilichamen, of synbodies.

Synbodies zijn gemaakt van twee korte eiwitfragmenten, peptiden genoemd, die met elkaar verbonden zijn tot een kleine, antilichaamachtige verbinding nog steeds groot genoeg om zijn werk te doen.

Afhaken

Maar zelfs het proces van het maken van synbodies duurt meestal enkele maanden.

Synbodies worden geselecteerd op peptidechips met een premade set van 10, 000 peptiden in nette rijen op een microscoopglaasje geplaatst, een microarray genoemd.

Om een ​​synbody met antibiotische activiteit te genereren, een oplossing met bacteriën of virussen kan op de microarray worden geplaatst.

"Onze oplossing om tijd te besparen was om een ​​groot aantal pathogenen vooraf te screenen op de microarray en 100 peptiden te vinden die divers genoeg zouden zijn zodat elk gescreend pathogeen aan twee of meer peptiden zou binden. " zei Chris Diehnelt, een universitair hoofddocent onderzoek in het centrum van Johnston die toezicht hield op de laboratoriumexperimenten.

Ze konden van tevoren grote voorraden van deze 100 peptiden aanleggen, zodat 1, 000 of meer doses van een geneesmiddel kunnen snel worden geproduceerd, het screenen van de beste kandidaten die een bepaald pathogeen blokkeren. Deze kandidaten worden vervolgens in grote hoeveelheden geproduceerd, gezuiverd en getest bij muizen op acute toxiciteit, zodat het hele proces in een week is voltooid.

Voor hun proof-of-concept, ze screenden in totaal 21 verschillende virussen en bacteriën tegen hun synbody-arrays.

"We ontdekten dat de meerderheid van de peptiden één pathogeen herkende, ’ zei Diehnelt.

In aanvulling, ze testten hun systeem tegen twee onbekende pathogenen die niet in het onderzoek werden gebruikt.

"De gegevens toonden aan dat deze array mogelijk bindende peptiden kan identificeren voor een bepaald pathogeen, ’ zei Diehnelt.

Een schot in de arm

“Met deze aanpak tientallen of zelfs honderden synbodies kunnen op een dag worden geproduceerd, " zei Johnston.

De beste kandidaten worden snel beoordeeld op zowel effectieve doding als toxiciteit voor mensen en kunnen op grote schaal worden geproduceerd.

Eindelijk, hun systeem werd getest tegen twee maatschappelijke plagen en grote wereldwijde gezondheidsproblemen:een mogelijk pandemische griepstam (H1N1-influenza) als een virale test en een bacterie die operatiegerelateerde infecties veroorzaakt, S. epidermidis .

"Onze gegevens geven aan dat een nieuw virus of bacterie kan worden gescreend tegen de kleine peptidebibliotheek om bindende peptiden te ontdekken die op een snelle manier kunnen worden omgezet in neutraliserende antivirale en antibacteriële synbodies, ’ zei Diehnelt.

De volgende stappen zijn om het eindproduct voor te bereiden op een IV-bezorging, en om het systeem op te schalen om genoeg product te produceren voor een bevolkingsbreed gebruik - zou de volgende Ebola, Zika of onverwachte uitbraak optreden.

"Een sleutel, uniek kenmerk van onze synbody-technologie is dat hetzelfde platform synbodies kan produceren met directe antibiotische of antivirale activiteit, en we kunnen het doen tegen een fractie van de potentiële kosten zoals de huidige, commercieel geproduceerde therapeutische antilichamen, " zei Johnston.

Dit is goed nieuws om levens te redden voordat de volgende onvermijdelijke uitbraak plaatsvindt.

En voor Johnston, die ook bedrijven heeft voortgebracht op basis van andere ASU-technologieën die hij heeft ontwikkeld of mede heeft ontwikkeld, het kan ook big business betekenen, naast het potentieel om levens te redden. Er is veel vraag naar de wereldwijde markt voor therapeutische monoklonale antilichamen en kankertherapieën, met een geschatte marktomvang van bijna $ 100 miljard voor 2018.