Micro-organismen produceren vaak natuurlijke producten op een stapsgewijze manier, vergelijkbaar met een lopende band. Voorbeelden van dergelijke enzymen zijn niet-ribosomale peptidesynthetasen (NRPS). Onderzoekers van de Goethe Universiteit Frankfurt zijn er nu in geslaagd deze enzymen zo te ontwerpen dat ze volledig nieuwe natuurlijke producten kunnen produceren.

Veel belangrijke therapieën, zoals antibiotica of immunosuppressiva en geneesmiddelen tegen kanker, zijn afgeleid van micro-organismen. Dit geldt ook voor verschillende peptiden die met behulp van de NRPS-enzymen in de microbiële cel worden aangemaakt. Een NRPS functioneert als een lopende band in een moderne autofabriek:op elk werkstation worden nieuwe onderdelen aan het basischassis toegevoegd totdat aan het einde een voltooide auto de fabriek uit rolt. In het geval van de NRPS, een bepaald aminozuur wordt geselecteerd, geactiveerd en verwerkt op elk station (bekend als modules) zodat lineaire, cyclische of verder gemodificeerde peptiden verschijnen aan het einde die ook ongebruikelijke aminozuren kunnen dragen.

Hoewel de fundamentele principes van NRPS al lang bekend zijn, tot op heden was het nauwelijks mogelijk om deze enzymen te modificeren. In de enkele gevallen waarin afzonderlijke modules met succes werden uitgewisseld, de productie van de gemodificeerde natuurproducten nam merkbaar af. Assembleren van volledig nieuwe enzymen, die op hun beurt volledig nieuwe natuurlijke producten zouden opleveren, leek totaal onmogelijk. De onderzoeksgroep onder leiding van professor Helge Bode, Merck Endowment Professor voor Moleculaire Biotechnologie aan de Goethe Universiteit Frankfurt, heeft dit nu bereikt.

"In principe, we gebruiken natuurlijke NRPS-systemen van bacteriën alleen als bouwstenen die we op een nieuwe manier weer in elkaar zetten met behulp van nieuwe interfaces die we hebben geïdentificeerd, " zegt Bod, de onderzoeksaanpak uitleggen. Opbrengsten zijn vergelijkbaar met de natuurlijke productie van deze natuurlijke stoffen.

De methode is inmiddels zo geavanceerd dat zelfs beginners het kunnen gebruiken om kort na een basisintroductie nieuwe peptiden en dus potentiële medicijnen te produceren. Echter, het is een lange weg geweest. "Ik had het geluk dat ik een team had dat met mij aan dit project werkte en zich niet liet ontmoedigen, was zeer ijverig en in staat om buiten de kaders te denken, ", zegt Bode. "De interface die we uiteindelijk hebben gekozen om de afzonderlijke bouwstenen samen te stellen, is zodanig dat de klassieke modulaire volgorde van de biosynthese niet langer wordt gerespecteerd."

De volgende stap is om de eerste klinische medicijnen met deze methode te modificeren en biotechnologie te gebruiken om ze te produceren. Bovendien, nieuwe informatie over de structuur van deze NRPS zal worden verzameld als onderdeel van de LOEWE-onderzoeksfocus MegaSyn onder leiding van Bode en professor Martin Grininger, ook van de Goethe-universiteit Frankfurt. Dit zal het mogelijk maken om de methode verder te verbeteren om de wijziging van verwante klassen van natuurlijke producten mogelijk te maken of zelfs om hele bibliotheken van natuurlijke producten te produceren. De eerste resultaten zijn veelbelovend.