Het idee van eiwitten die op computers kunnen worden ontworpen voor specifieke functies, is een geavanceerd concept dat hardnekkig 'in de toekomst' is gebleven. Nieuw onderzoek aan het Weizmann Institute of Science kan die toekomst misschien wat dichterbij brengen. Door terug te gaan naar de tekentafel van de natuur – evolutie – hebben de wetenschappers nieuwe eiwitten gecreëerd, gebaseerd op "bestaande natuurlijke delen, " die hun beoogde functie met vlag en wimpel uitvoeren. Deze bevindingen werden gerapporteerd in de Proceedings van de National Academy of Sciences ( PNAS ).

Het onderzoek werd uitgevoerd door Dr. Sarel Fleishman en leden van zijn groep in de afdeling Biomoleculaire Wetenschappen, waaronder onderzoeksstudenten Dror Baran, Maria Gabriele Pszolla, en Gideon Lapidoth. In het laboratorium van Dr. Fleishman, eiwitten zijn ontworpen met computerprogramma's waarmee ze nieuwe structuren kunnen genereren, bijvoorbeeld antilichamen of enzymen - die niet in de natuur voorkomen. Als het team een ​​eiwit wil dat een specifieke actie uitvoert, bijvoorbeeld:binden aan een ander eiwit of een chemische reactie uitvoeren – ze kunnen van begin tot eind, de genetische sequentie die aminozuren in de juiste volgorde zal rangschikken en ervoor zorgt dat het eiwit zich in de juiste driedimensionale vorm vouwt. Dergelijke eiwitten kunnen, in theorie, een nieuw tijdperk van op maat ontworpen medicijnen en katalysatoren inluiden, maar de uitdagingen van het plannen van grote biologische moleculen zijn immens.

Het team stelde een paar eenvoudige vragen:"Wat heeft een natuurlijk enzym of antilichaam dat de kunstmatige eiwitten niet hebben? Waarom zijn twee structuren met vergelijkbare samenstelling zo verschillend als het gaat om de manier waarop ze presteren in een biologisch systeem?"

De groep richtte hun aandacht op sommige delen van natuurlijke antilichamen of enzymen die helemaal opnieuw beginnen en de computerontwerpen niet halen; vooral, structuren genaamd "loops, " die inherent onstabiel en "niet ideaal" zijn en, daarom, uitdagend als het gaat om computationele voorspelling. Deze "niet-ideale" lussen zijn vaak te vinden in het centrum van de actieve regio's - de lussen die een doelwit herkennen of binden aan een ander molecuul of deze splitsen.

Om deze elementen op te nemen, de onderzoekers besloten om een ​​werkend antilichaam te ontwerpen uit bestaande onderdelen, in plaats van er een helemaal opnieuw te bouwen. Ze braken de structuren in natuurlijke antilichamen op in segmenten, inclusief de lussen en andere ondersteunende functies. In werkelijkheid, de onderzoekers sleutelden aan kant-en-klare onderdelen, vergelijkbaar met de manier waarop evolutie werkt.

Natuurlijke evolutie is, natuurlijk, een zeer langzaam proces:een nieuwe familie van antilichamen kan tientallen miljoenen jaren in de maak zijn. Dus gingen de onderzoekers terug naar het geautomatiseerde planningsproces, deze keer gewapend met hun nieuwe inzicht. De nieuwe ontwerpen zijn experimenteel getest in het laboratorium, een paar dozijn nieuwe antilichamen tegelijk. aanvankelijk, de ontwerpen presteerden slecht, maar door vijf ontwerp-bouw-testcycli, het team ontdekte enkele algemene regels voor het ontwerpen van antilichamen. In essentie, ze creëerden een soort symbiotische evolutie - de ontwerpprogramma's evolueerden samen met de experimentele tests, elk duwt de ander naar voren. Om de haalbaarheid van dit concept aan te tonen, het team creëerde kunstmatige antilichamen die gericht waren op insuline, karakteriseren van deze moleculen tot aan de resolutie van enkele atomen.

In toekomstige experimenten, de wetenschappers zijn van plan kunstmatige antilichamen te ontwerpen die zijn gemodelleerd naar die van kamelen en lama's. Waarom deze bijzondere dieren? Als een menselijk antilichaam, of een van een willekeurig aantal gewone dieren, heeft 200 aminozuren, antilichamen in kamelen en lama's zijn gemaakt van slechts 100 - en toch zijn ze stabiel en effectief. Dit zou het ontwerp en de productie van kunstmatige antilichamen voor menselijke omstandigheden efficiënter kunnen maken, en kan relevant zijn voor het ontwerpen van nieuwe diagnostiek en therapieën.