Influenzavirussen muteren snel, daarom moeten griepvaccins elk jaar opnieuw worden ontworpen. Een nieuwe studie van MIT werpt licht op hoe deze virussen zo snel evolueren, en biedt een mogelijke manier om ze te vertragen.

Het MIT-team ontdekte dat de snelle evolutie van griepvirussen gedeeltelijk afhangt van hun vermogen om een ​​deel van de cellulaire machinerie van de geïnfecteerde gastheercel te kapen, met name, een groep eiwitten die chaperonnes worden genoemd, die andere eiwitten helpen in de juiste vorm te vouwen. Toen de virussen geen hulp konden krijgen van deze begeleiders, ze evolueerden niet zo snel als toen ze uitgebreide hulp konden krijgen van gastbegeleiders. Bovendien, de specifieke evolutionaire trajecten die door individuele griepeiwitten worden gevolgd, zijn afhankelijk van de activiteiten van de chaperonne van de gastheer.

De bevindingen suggereren dat interferentie met gastheercelbegeleiders kan helpen voorkomen dat griepvirussen resistent worden tegen bestaande medicijnen en vaccins, zegt Matthew Schouders, de Whitehead Career Development Associate Professor of Chemistry aan het MIT.

"Het is relatief eenvoudig om een ​​medicijn te maken dat een virus doodt, of een antilichaam dat de verspreiding van een virus tegenhoudt, maar het is erg moeilijk om er een te maken waar het virus niet meteen uit ontsnapt als je het eenmaal gaat gebruiken, Schouders zegt. "Onze gegevens suggereren dat, ergens in de toekomst, het richten op gastheerbegeleiders kan het vermogen van een virus om te evolueren beperken en ons in staat stellen virussen te doden voordat ze resistent worden tegen geneesmiddelen."

Shoulders is de senior auteur van de studie, dat is een samenwerking met Leonid Mirny, een professor in de natuurkunde aan het MIT; en Yu Shan Lin, een professor aan de Tufts University. Angela Philips, een MIT-afgestudeerde student en een afgestudeerde van de National Science Foundation, is de hoofdauteur van het artikel, die in het journaal verschijnt eLife op 26 september.

Een beetje hulp

Griepvirussen dragen acht genoomsegmenten, allemaal gecodeerd door RNA. Van bijzonder belang voor grieponderzoekers is het gen voor het hemagglutinine-eiwit, die wordt weergegeven op het oppervlak van de virale envelop en interageert met cellen van de geïnfecteerde gastheer. De meeste griepvaccins richten zich op dit eiwit, maar deze vaccins moeten elk jaar worden bijgewerkt om gelijke tred te houden met het vermogen van het eiwit om snel te evolueren.

Echter, deze snelle evolutie vormt ook een uitdaging voor de virussen zelf. Wanneer eiwitten muteren, ze kunnen mogelijk niet meer in de vorm vouwen die ze moeten aannemen om hun functie uit te voeren. Vorig onderzoek, zoals het pionierswerk van wijlen Susan Lindquist, een biologieprofessor aan het MIT, heeft aangetoond dat in veel organismen evolutie van endogene eiwitten hangt af van het vermogen van de chaperonnes van dat organisme om gemuteerde eiwitten te helpen vouwen.

In dit onderzoek, het MIT-team onderzocht of virussen kunnen profiteren van de chaperonne-eiwitten van hun gastheer om te helpen bij hun eigen evolutie.

"Van virale eiwitten is bekend dat ze interageren met chaperonnes van de gastheer, dus we vermoedden dat dit samenspel een grote impact zou kunnen hebben op welke evolutionaire paden beschikbaar zijn voor het virus, ' zegt Schouders.

Om hun hypothese te testen, de onderzoekers genereerden een set cellen met een lage eiwitvouwactiviteit door een belangrijk chaperonne-eiwit te remmen, genaamd heat shock protein 90 (Hsp90). In een andere reeks cellen, ze gebruikten chemische genetische methoden die eerder door Shoulders waren ontwikkeld om de niveaus van talrijke chaperonne-eiwitten te verhogen, het creëren van een cellulaire omgeving met een hoge eiwitvouwactiviteit.

De onderzoekers besmetten beide sets cellen, plus een groep cellen met normale chaperonneniveaus, met een griepstam en liet het virus vervolgens bijna 200 generaties evolueren. Ze ontdekten dat het virus inderdaad sneller evolueerde in de cellen met hogere chaperonneniveaus dan in de cellen met geremde chaperonne-eiwitten.

"Deze bevinding suggereert dat griep nieuwe eigenschappen zal verwerven die er sneller gunstig voor kunnen zijn als je de hitteschokreactie hebt geactiveerd, en langzamer als je belangrijke chaperonnes hebt geremd, ' zegt Schouders.

Vluchtwegen blokkeren

De onderzoekers identificeerden ook specifieke eiwitten die de neiging hebben om meer te muteren in cellen met meer chaperonnes. Een daarvan is het hemagglutinine-eiwit, en een ander is een enzym genaamd PA, dat is een type RNA-polymerase dat het virus helpt zijn genen te kopiëren. Het team identificeerde ook specifieke aminozuren in deze eiwitten die meer kans hebben om gemuteerd te worden in verschillende omgevingen voor het vouwen van eiwitten.

"De auteurs ontwikkelen zeer mooie chemische genetische hulpmiddelen voor het nauwkeurig manipuleren van proteostase in menselijke cellen, en de toepassing van hun methoden leidde tot een aantal interessante bevindingen, " zegt Jesse Bloom, een virale evolutie-expert en geassocieerd lid van het Fred Hutchinson Cancer Research Center, die niet bij het onderzoek betrokken was. "Misschien het meest overtuigende is de identificatie van een specifieke mutatie in influenza (H452Q in PA) die verschillende effecten heeft, afhankelijk van of de hitteschokreactie wordt geactiveerd dan of Hsp90 wordt geremd. Identificatie van deze mutatie is een principieel bewijs dat een virus" het vermogen om specifieke mutaties te tolereren kan worden beïnvloed door chaperonnes, het verstrekken van de eerste link tussen gastheer proteostase en virale evolutie."

Het aanpakken van dit fenomeen zou een manier kunnen zijn om de virale evolutie te vertragen en de ontsnapping uit bestaande medicijnen en vaccins te vertragen, zeggen de onderzoekers. Er bestaan ​​al veel chaperonneremmers, en sommige worden nu getest in klinische onderzoeken om kanker en sommige virale infecties te behandelen. De nieuwe gegevens impliceren dat het behandelen van patiënten met een chaperonne-remmend medicijn samen met een andere antivirale therapie, zoals een medicijn of vaccin, zou kunnen helpen ervoor te zorgen dat het virus geen resistentie ontwikkelt tegen het therapeutische middel.

De onderzoekers denken dat dit fenomeen waarschijnlijk ook in andere virussen voorkomt, en ze bestuderen nu HIV, een ander virus dat snel muteert. Ze zijn ook van plan om te onderzoeken hoe de eiwitvouwcapaciteit van een gastheercel de evolutie van antivirale geneesmiddelen of antilichaamresistentie kan beïnvloeden, therapieën gebruiken waar circulerende virussen al resistent tegen zijn.

"We kunnen de druk van het milieu, zoals antivirale medicijnen in het laboratorium, samenvatten, in de context van verschillende gastheer-eiwitvouwomgevingen, en kijk of er een grote impact is. Onze gegevens suggereren dat er, maar we moeten het echt testen, ' zegt Schouders.

Dit verhaal is opnieuw gepubliceerd met dank aan MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), een populaire site met nieuws over MIT-onderzoek, innovatie en onderwijs.