Mensen met diabetes type 1 moeten hun bloedglucose meerdere keren per dag controleren en zichzelf insuline injecteren om hun bloedsuikerspiegel binnen een gezond bereik te houden. Een beter alternatief, lang gezocht door diabetesonderzoekers, insuline zou zijn die is ontworpen om in de bloedbaan te blijven hangen, alleen actief worden als dat nodig is, zoals direct na een maaltijd.

Een obstakel voor de ontwikkeling van dit soort "glucosegevoelige insuline" is dat het moeilijk is om te weten hoe deze medicijnen zich zullen gedragen zonder ze op dieren te testen. MIT-onderzoekers hebben nu een computermodel gemaakt dat het ontwikkelingsproces moet stroomlijnen:hun nieuwe model kan voorspellen hoe glucose-responsieve insuline (GRI) de bloedsuikerspiegel van patiënten zal beïnvloeden, gebaseerd op chemische eigenschappen, zoals hoe snel de GRI wordt geactiveerd in aanwezigheid van glucose.

"Het concept van GRI is al lang een doel van het diabetesveld, " zegt Michael Strano, de Carbon P. Dubbs hoogleraar chemische technologie aan het MIT. "Als het goed is gedaan, je zou het zo kunnen maken dat diabetici af en toe een dosis kunnen nemen en zich nooit zorgen hoeven te maken over hun bloedsuikerspiegel."

Met het nieuwe model konden de onderzoekers verschillende sterke GRI-kandidaten identificeren, die ze nu op dieren gaan testen.

Strano is de senior auteur van twee recente artikelen over GRI's, die in de tijdschriften verschijnen Natuurchemie en Geavanceerde materialen voor de gezondheidszorg . De eerste auteur van beide artikelen is MIT-afgestudeerde student Naveed Bakh.

"Een rationeel ontwerp"

In recente jaren, wetenschappers hebben geëxperimenteerd met verschillende soorten GRI's. In het recente Nature Chemistry-artikel, Strano en collega's schetsten enkele van de geboekte vooruitgang en legden een reeks specifieke synthetische benaderingen vast die zouden kunnen helpen om GRI's een praktische realiteit te maken. Deze omvatten het gebruik van wiskundige modellen van het menselijk lichaam om te voorspellen hoe GRI's zich zouden gedragen bij patiënten, waardoor het gemakkelijker wordt om dergelijke medicijnen te ontwerpen en te testen.

In het artikel Advanced Healthcare Materials, het MIT-team gebruikte dat type modellering om insuline te analyseren die is aangepast zodat het kan interageren met glucose. Aan de insuline zijn moleculen die PBA worden genoemd, en deze PBA-moleculen kunnen binden aan glucose, die vervolgens de insuline activeert.

Andere GRI-benaderingen die wetenschappers hebben geprobeerd, hebben betrekking op insuline ingebed in hydrogels die het medicijn afgeven wanneer ze glucose tegenkomen, en insulinedragende deeltjes gemaakt van polymeren die degraderen wanneer ze aan glucose binden. In al deze gevallen is het is belangrijk om te weten hoe sterk de glucose zal interageren met de GRI en hoe snel de insuline begint te werken.

Het MIT-team bedacht vergelijkingen die het gedrag van PBA-gemodificeerde insuline beschrijven op basis van parameters zoals hoe sterk glucose zich bindt aan de GRI en hoe snel de insuline wordt geactiveerd. Ze combineerden deze vergelijkingen met bestaande modellen van hoe glucose en insuline zich gedragen in verschillende compartimenten van het lichaam, zoals bloedvaten, spier, en vetweefsel.

"We begonnen met de GRI te beschouwen als een reeks vergelijkingen, " zegt Strano. "Het resultaat is het eerste rationele ontwerp voor de GRI."

Als resultaat, de onderzoekers kunnen nu specifieke GRI-kenmerken invoeren en modelleren hoe de GRI zich over een periode van 24 uur in het menselijk lichaam zal gedragen, met maaltijden die met bepaalde tussenpozen gedurende de dag worden geconsumeerd. Het model voorspelt hoeveel bloedsuikerspiegel zal stijgen na de maaltijd, de sterkte van de geactiveerde insulinerespons, en de resulterende bloedsuikerspiegel.

De onderzoekers namen de aanbevolen bloedsuikerlimieten van de American Diabetes Association op in hun model, zodat ze kunnen bepalen welke GRI-parameters de bloedsuikerspiegel onder controle houden binnen de voorgestelde richtlijnen.

Het artikel laat zien dat het mogelijk is om het ontwerp van chemisch gemodificeerde insuline te optimaliseren, zegt Frank Doyle, de decaan van de John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences van de Harvard University.

"Verder, ze demonstreren effectieve (gesimuleerde) controle voor drie maaltijden in een periode van 24 uur, evenals een scenario voor een gemiste maaltijd. Bij elkaar genomen, deze resultaten onthullen de opwindende belofte van een dergelijke strategie voor diabetesbehandeling, samen met de mogelijkheid voor menselijke klinische evaluatie, " zegt Doyle, die niet bij het onderzoek betrokken was.

Hoewel dit model specifiek is voor één categorie van GRI, de onderzoekers zijn van plan deze benadering toe te passen om vergelijkbare modellen voor andere soorten GRI's te ontwikkelen.

Nieuwe kandidaten

Strano zegt te hopen dat andere onderzoekers, met name medicinale chemici, zal het nieuwe model gebruiken om de ontwikkeling van nieuwe GRI-kandidaten te begeleiden. Het MIT-team jaagt ook op een aantal van de beste kandidaten die door het model worden voorspeld en is van plan om samen te werken met Michael Weiss, een professor in de biochemie aan de Case Western Reserve University, om ze op muizen te testen.

De onderzoekers zijn van mening dat deze benadering kan worden uitgebreid tot andere soorten medicijnen die zouden reageren op veranderingen in fysiologische omstandigheden, bijvoorbeeld, anticoagulantia die worden geactiveerd wanneer de bloedstollingseiwitten verhoogd worden.

"We zouden ons een toekomst kunnen voorstellen waarin dat de norm is voor alle therapieën:we zouden onze medicijnen kunnen vragen hun potentie te moduleren op basis van onze onmiddellijke, onmiddellijke behoefte in realtime, " zegt Strano. "Dat is op dit moment een luchtkasteel, maar het uitgangspunt van dit concept is een model voor hun ontwerp."

Dit verhaal is opnieuw gepubliceerd met dank aan MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), een populaire site met nieuws over MIT-onderzoek, innovatie en onderwijs.