Wetenschap
Lintweergave van de structuur van een enzym dat bekend staat als ATP-PRT van TB-bacteriën (blauw), gebonden aan een allosterische activator (roze). Krediet:Luiz Carvalho
Wetenschappers hebben een nieuwe manier ontwikkeld om verbindingen te screenen die gevoeliger is dan bestaande methoden, het openen van de mogelijkheid om nieuwe medicijnen voor veel ziekten te vinden.
De onderzoekers, van het Francis Crick Institute en de Universiteit van Manchester, hopen dat hun nieuwe techniek de ontwikkeling van geneesmiddelen zal helpen versnellen en nieuwe toepassingen zal vinden voor bestaande geneesmiddelen en andere verbindingen die aanwezig zijn in farmaceutische bibliotheken. Hun bevindingen zijn gepubliceerd in Natuurcommunicatie .
Drugs helemaal opnieuw ontdekken is een langdurig en vaak onsuccesvol proces, dus in plaats daarvan, farmaceutische bedrijven en academische laboratoria voeren tests of 'screens' uit op duizenden bestaande verbindingen om te zien of een van hen een effect heeft op een bekend doelwit. Treffers van deze schermen kunnen verder worden getest om te zien of ze in de kliniek kunnen worden gebruikt.
Hoewel ongelooflijk nuttig voor het testen van grote aantallen verbindingen tegen medicijndoelen, traditionele screeningsmethoden hebben een aantal beperkingen. Bijvoorbeeld, ze zijn niet erg goed in het identificeren van verbindingen die alleen werken als er regulerende verbindingen aanwezig zijn. In de laatste studie ontwikkelde het team een nieuwe manier om te screenen op 'allosterische' verbindingen, die de activiteit van enzymen reguleren.
Enzymen zijn grote moleculen die zich binden aan kleinere moleculen, 'substraten', en zet ze om in bruikbare producten die cellen nodig hebben om te overleven. In cellen en organismen, enzymen werken binnen metabole routes, die essentieel zijn voor de synthese en afbraak van belangrijke metabolieten en voor het opwekken van energie. Echter, deze metabole routes moeten precies de juiste hoeveelheid producten op een bepaald moment leveren, dus, soms, ze moeten tijdelijk worden in- of uitgeschakeld, afhankelijk van de hoeveelheid product die is gemaakt. Allosterische verbindingen reguleren de enzymactiviteit door ervoor te zorgen dat enzymen min of meer efficiënt aan hun substraten binden, of door de reactiesnelheid te vertragen of te versnellen. Verbindingen die de efficiëntie verhogen, staan bekend als allosterische activatoren, terwijl degenen die het verminderen bekend staan als allosterische remmers.
Wanneer verschillende allosterische verbindingen aanwezig zijn, ze kunnen ofwel concurreren zodat één een dominant effect heeft op de enzymactiviteit of elkaar aanvullen om een groter effect te creëren. Traditionele screeningsmethoden mengen een individuele verbinding met een enzym en zijn substraten, zou dus geen effecten onthullen waarbij meer dan één allosterische verbinding betrokken is. De nieuwe methode, genaamd CoSPI (samengestelde screening in aanwezigheid van een remmer), omvat het screenen van enzymen en hun substraten in aanwezigheid van een bekende allosterische remmer om te zien of een van de testverbindingen een interactie aangaat met de remmer.
"Allosterische enzymen hebben belangrijke functies in alle levende wezens, van bacteriën tot mensen, en nu hebben we een verbeterde manier om nieuwe medicijnen te vinden die zouden kunnen werken door ze te targeten, " zegt Luiz Carvalho, Groepsleider bij het Francis Crick Institute.
Om het potentieel van CoSPI te laten zien, het team nam een enzym dat aanwezig is in tuberculose (tbc)-bacteriën dat de eerste stap in de histidinesynthese versnelt - een aminozuur dat essentieel is voor mensen - en testte verbindingen erop in aanwezigheid van zijn substraten en een bekende allosterische remmer. Ze ontdekten een allosterische verbinding die met succes concurreert met de remmer, drastische verhoging van de enzymactiviteit. uiteindelijk, verbindingen zoals deze allosterische activator stoppen een goede regulatie van metabole routes, het afvoeren van energie uit bacteriën totdat ze sterven. Omdat mensen dit enzym niet hebben - we krijgen histidine uit onze voeding - is het mogelijk dat deze verbindingen kunnen worden gebruikt om tbc-bacteriën te doden zonder menselijke cellen te beschadigen, waardoor het een mogelijk nieuw medicijn is voor tuberculose en andere soorten bacteriële infecties.
"Onze methode stelt ons in staat om vroeg te ontdekken hoe verbindingen interageren om de enzymactiviteit te veranderen, " zegt Cesira de Chiara, onderzoeker aan het Francis Crick Institute. "We kunnen meer informatie vinden in minder experimenten, wat helpt om het proces van medicijnontdekking te versnellen."
Voor een chemicus is een base een donor van een elektronenpaar. In meer bekende termen is een base het alkalische tegenovergestelde van een zuur; wanneer de twee mixen, neutraliseren ze
Wetenschap © https://nl.scienceaq.com