Een team van wetenschappers onder leiding van het iHuman Institute van ShanghaiTech University in samenwerking met Fudan University heeft de kristalstructuur met hoge resolutie van de multi-domein humane smoothened receptor bepaald. De resultaten illustreren de allosterische domein-domein interacties binnen de receptor, en hun rol bij een soepelere activering. Deze nieuwe bevindingen worden op 17 mei gepubliceerd, 2017 in Natuurcommunicatie , getiteld "Kristalstructuur van een multi-domein menselijke gladde receptor in complex met een superstabiliserende ligand, " door Zhang X-J et al.

Als een centrale speler in de Hedgehog-signaleringsroute die betrokken is bij embryonale ontwikkeling en tumorigenese, de smoothened receptor (SMO) is lang gezocht als medicijndoelwit voor tal van kankers. Geneesmiddelresistentie was echter een probleem vanwege mutaties in SMO. "De ontwikkeling van anti-SMO-geneesmiddelen van de volgende generatie zal worden vergemakkelijkt door inzicht te krijgen in de multidomeinregeling in de SMO-structuur", zei Fei Xu, Universitair docent bij iHuman Institute, ShanghaiTech-universiteit, en de hoofd corresponderende auteur van dit artikel. "Deze structuur stelt ons in staat om potentieel nieuwe ligandbindingsplaatsen en signaleringsmechanismen te identificeren."

"Om het multi-domein menselijke SMO-eiwit te stabiliseren, we hebben een reeks chemische gereedschapsverbindingen ontworpen", zei Houchao Tao, Onderzoeksdocent bij iHuman Institute. "TC114 is een sonde die de receptor aanzienlijk stabiliseert en vergrendelt in een enkele conformatie." Met verdere optimalisatie, Promovendus Xianjun Zhang loste de multi-domein SMO-structuur op gebonden aan TC114 op 2,9 angstrom met behulp van röntgenvrije elektronenlaser. "Deze structuur onthult het scharnierdomein dat een belangrijke modulerende rol kan spelen bij het verbinden van de domeinen, het verstrekken van hints voor de ontwikkeling van nieuwe modulatoren gericht op deze regio", zei Xianjun Zhang.

"Dit is mooi teamwork", zei Raymond Stevens, directeur van het iHuman Instituut, ShanghaiTech-universiteit, "chemie en biologie worden in deze wetenschap met elkaar verbonden om de structuur en functie van deze complexe multidomein-receptor te begrijpen. De kristalstructuur, beurtelings, opent nieuwe wegen voor het ontdekken van medicijnen."