Geneesmiddelen op recept hebben miljoenen Amerikanen met chronische medische aandoeningen in staat gesteld een langer en bevredigender leven te leiden, maar veel veelbelovende nieuwe medicijnen komen nooit in het stadium van menselijke proeven vanwege het potentieel voor cardiale toxiciteit.

Door middel van "heart-on-a-chip"-technologie - het modelleren van een menselijk hart op een gemanipuleerde chip en het meten van de effecten van blootstelling aan verbindingen op functies van hartweefsel met behulp van micro-elektroden - hopen de onderzoekers van Lawrence Livermore National Laboratory (LLNL) de tijd die nodig is voor nieuwe geneesmiddelenonderzoeken en ervoor te zorgen dat mogelijk levensreddende geneesmiddelen veilig en effectief zijn, terwijl de noodzaak voor proeven op mens en dier wordt verminderd. Het onderzoek maakt deel uit van het iCHIP-project (in-vitro Chip-Based Human Investigational Platform) van het Lab, die menselijke systemen repliceert op gemanipuleerde platforms om de effecten van giftige chemische en biologische verbindingen te testen.

Het onderzoek, online gepubliceerd op 18 april in het tijdschrift Lab op een chip , beschrijft de succesvolle opname van zowel elektrische signalen als cellulair kloppen van normale menselijke hartcellen die zijn gekweekt op een multi-elektrodenreeks die in het laboratorium is ontwikkeld. Het is het eerste ontwerp, volgens de onderzoekers in staat om zowel de elektrofysiologie als de contractiefrequentie van de cellen gelijktijdig in kaart te brengen.

"Dit platform stelt je in staat om high-throughput screening van farmaceutische medicijnen uit te voeren en hun effecten op het hart te voorspellen, " zei iCHIP-hoofdonderzoeker Elizabeth Wheeler. "Dit onderzoek stelt ons in staat om twee functies van het hart te meten, contractie en elektrofysiologie, Voor de eerste keer. Er is nog steeds validatie en gegevens die we nodig hebben, maar uiteindelijk zou het ons in staat stellen om de noodzaak van dierproeven te verminderen."

Onderzoekers zeiden dat de mogelijkheid om die twee functies vast te leggen nuttig zou zijn voor farmaceutische bedrijven, omdat het medicijnfabrikanten zou kunnen waarschuwen voor hartproblemen veroorzaakt door een medicijn vroeg in het proces voordat het de klinische proeffase bereikt. Cardiotoxiciteit is een frequente bijwerking van veel nieuwe medicijnen en draagt ​​vaak bij aan het uiteindelijke falen ervan. Andere vaak voorgeschreven medicijnen, zoals chemotherapeutica, zijn ook bekend als cardiotoxisch. Onderzoek met de hartchip zou experimentele informatie kunnen opleveren over hoe de medicijnen werken, zodat nieuwe verbindingen kunnen worden ontworpen om deze valkuilen te vermijden.

"Hartproblemen kunnen om veel verschillende redenen worden veroorzaakt, " zei LLNL-onderzoeker Fang Qian, hoofdauteur van de krant. "Het kan te wijten zijn aan abnormale elektrische signaalgeleiding door het hart (zoals aritmie), of verzwakte samentrekkingskracht van de hartspier (zoals cardiomyopathie), of allebei. Een platform dat maar één functie uitleest, kan ons niet precies vertellen wat er mis is."

De "hart-op-een-chip, " die voortbouwt op eerder succesvol iCHIP-onderzoek naar het perifere en centrale zenuwstelsel, omvat het gebruik van menselijke hartcellen die tot negen dagen op de gemanipuleerde chip zijn gekweekt. wonderbaarlijk, deze cellen groeien van nature en spontaan uit tot een tweedimensionaal hartweefsel dat na twee dagen kweken samentrekt of begint te "kloppen". Het weefsel werd blootgesteld aan noradrenaline, een stimulerend middel dat wordt gebruikt om lage bloeddruk en hartfalen te behandelen, en zowel het elektrische signaal als het kloppen in de cellen nam toe, vergelijkbaar met wat er in het lichaam zou gebeuren.

De verandering in "hartslag" werd gemeten met behulp van de zeer gevoelige elektroden in de micro-elektrode-array. De onderzoekers concludeerden dat het platform de groei van hartweefsel nauwkeurig en niet-invasief kon meten, elektrofysiologie en hartslag gelijktijdig en in realtime.

"De echte kracht van het platform is dat het tegelijkertijd zowel de elektrische als mechanische aspecten van het hart kan meten, "Zei LLNL-onderzoeker Kris Kulp. "Een van de chemicaliën die we hebben gebruikt om het platform te valideren, ontkoppelt eigenlijk het elektrische signaal van het kloppen van de cel. Toen de cellen werden blootgesteld aan deze verbinding, de elektrische signalen gingen gewoon door, maar de cellen stopten met samentrekken. Om met succes nieuwe medicijnen te ontwikkelen, we moeten het volledige spectrum van effecten kennen die ze kunnen hebben op de celfunctie."

Het meest uitdagende deel van het groeien van de cellen, volgens LLNL postdoctoraal onderzoeker Chao Huang, keek naar verschillende celdichtheden om er een te vinden die lang genoeg in leven zou blijven, en zou meetbaar kunnen samentrekken en reageren op dezelfde manier als wat bij mensen zou worden verwacht. LLNL-onderzoeker Anna Ivanovskaya, die aan de circuitmodellering en engineering werkte, zei dat het kiezen van de juiste geometrie voor de chip ook moeilijk was omdat de lay-out het elektrische signaal beïnvloedt. Ivanovskaya zei dat zij en het team vier verschillende modificaties van de elektrode-array hebben getest voordat ze de juiste hebben gekozen.

LLNL-wetenschappers geloven met validatie, een betrouwbaar hart-op-een-chip-platform zou kunnen worden gebruikt om enkele van de beperkingen van het testen van nieuwe geneesmiddelen te overwinnen, en bieden een uitgebreide beoordeling van het functioneren van het hart bij medische tegenmaatregelen en de ontwikkeling van geneesmiddelen. Ze waarschuwen, echter, dat er meer getest moet worden.

"Met een hoge doorvoer, screening met een hoog gehalte, u kunt veel medicijnen tegelijkertijd testen en veel gegevens tegelijk krijgen, " zei Qian. "Het is onthutsend hoeveel geld en tijd er nodig is om drugs op de markt te krijgen. Dit zou het proces kunnen versnellen."