Een nieuwe strategie voor ligandontwerp kan uitdagende door metaal gekatalyseerde kruiskoppelingsreacties mogelijk maken die onmisbaar zijn voor de ontwikkeling van geneesmiddelen, volgens een studie gepubliceerd in Natuurchemie . Op basis van subtiele verschillen tussen ligandparameters, Princeton-onderzoekers hebben een voorspellend model ontwikkeld voor het succes van een nieuwe Ni-gekatalyseerde kruiskoppelingsreactie.

De wijdverbreide toepassing van Pd-gekatalyseerde kruiskoppelingen, die is erkend met de Nobelprijs, grotendeels gedreven door de uitgebreide ontwikkeling van liganden, ondersteunende moleculen bevestigd aan het Pd-centrum. Chemici hebben geprobeerd om dezelfde liganden te gebruiken voor kruiskoppelingen die door Pd's goedkopere broer of zus Ni werden gepromoot, met beperkte resultaten.

Nutsvoorzieningen, wetenschappers in het Doyle-lab hebben een klasse liganden ontdekt die toegang kunnen krijgen tot nieuwe reactiviteit voor Ni. Deze liganden, fosfines genoemd, maakte de koppeling van acetalen met arylboroxinen mogelijk om waardevolle structuren te vormen in de medicinale chemie, bekend als benzylethers.

Gezien het unieke raamwerk van de moleculen, het team ging aan de slag om de grootte en elektronische eigenschappen van de liganden te parametriseren, die de opbrengst kunnen beïnvloeden door moleculen van het metaalcentrum te verdringen of te duwen om bindingsvormende reacties te versnellen.

De onderzoekers waren verrast toen ze ontdekten dat twee parameters voor de ligandgrootte, kegelhoek en begraven volume, die in de literatuur typisch worden gelijkgesteld, hadden duidelijke en uitgesproken effecten op de reactie. "Het is de eerste keer dat we deze divergentie tussen die parameters zagen, " zei corresponderende auteur Abigail Doyle, een universitair hoofddocent scheikunde aan de Princeton University.

De kegelhoek meet de hoek die wordt afgelegd door een denkbeeldige kegel die de aangehechte ligandgroep omsluit, terwijl begraven volume het procentuele volume is van een bol die wordt ingenomen door een ligand. Begraven volume is de nieuwere meting en nuttig voor liganden zoals N-heterocyclische carbenen waarvoor de kegelhoek niet kan worden berekend.

Simpel gezegd, kegelhoek werkt goed voor het meten van verre liganden, terwijl begraven volume goed is voor liganden in de buurt, zei Kevin Wu, een afgestudeerde student in het Doyle-lab en eerste auteur op het papier.

Wu testte de Ni-gekatalyseerde reactie met meer dan een dozijn fosfineliganden. Met behulp van de resulterende reactieopbrengsten en berekende grootteparameters, hij ontwikkelde een regressiemodel voor ligandparameters om voorspelde opbrengsten te correleren met gemeten opbrengsten.

Ze vonden hogere reactieopbrengsten voor liganden met verre sterische hinder, dat wil zeggen moleculen met omvangrijke groepen die ver van het metaalcentrum zijn gepositioneerd. Hun bevinding zou kunnen helpen verklaren waarom liganden die zijn ontworpen voor Pd niet zo effectief zijn op het kleinere Ni-atoom, die kortere metaal-fosfine bindingslengtes heeft.

Met behulp van hun model, het team berekende de opbrengst voor drie liganden en ontdekte dat twee van hun voorspellingen in de buurt kwamen van de werkelijke reactieopbrengst. Ze vertoonden ook goede tot hoge opbrengsten voor een reeks benzylethervormende kruiskoppelingen.

In de toekomst, de onderzoekers hopen methoden te verbeteren voor het berekenen van parameters die momenteel uitgaan van de laagste energieconformaties van liganden in plaats van hun dynamische realiteit. Ze willen ook modellen verder toepassen om correlaties tussen ligandparameters en de activiteit van elementaire stappen in het katalytische mechanisme te achterhalen.

"Het was echt bevredigend dat parametrering ons onze hypothese over de liganden liet bevestigen, ' zei Wu.