Wetenschappers van de Universiteit van Washington hebben een mysterie ontrafeld over de manier waarop griepvirussen zich vermenigvuldigen, wat zou kunnen leiden tot nieuwe strategieën om de virussen te bestrijden die seizoensgriep en dodelijke pandemieën veroorzaken.

Influenzavirussen evolueren voortdurend, en wetenschappers hebben zich lang afgevraagd hoe zij erin slagen hun RNA-genomen zo nauwkeurig te repliceren in de aanwezigheid van zoveel mutaties.

In een rapport in het tijdschrift Nature Structural &Molecular Biology laten UW-onderzoekers zien hoe het RNA-polymerase van het virus – een enzym dat nieuwe RNA-moleculen bouwt – in staat is zijn werk gaandeweg te ‘proeflezen’, waardoor het virus wordt gecorrigeerd. Tot nu toe wisten wetenschappers niet hoe het polymerase deze kwaliteitscontrolefunctie kon uitvoeren, die cruciaal is voor het vermogen van het virus om nauwkeurige kopieën van zijn genoom te maken.

"We hebben het mechanisme ontdekt achter hoe het polymerase zijn eigen activiteit kan controleren", zegt corresponderende auteur Michael G. Rossmann, hoogleraar biologische structuur aan de UW. "Deze bevinding vertegenwoordigt een sprong voorwaarts in ons begrip van hoe influenzavirussen zich vermenigvuldigen, en het opent nieuwe wegen om het ontwerp van griepgeneesmiddelen te onderzoeken."

Het onderzoeksteam gebruikte een techniek genaamd röntgenkristallografie om de structuur van het RNA-polymerase van het influenzavirus te bepalen. Met deze techniek kunnen wetenschappers de rangschikking van atomen in een molecuul visualiseren.

De onderzoekers ontdekten dat het polymerase een uniek ‘flap’-domein heeft dat fungeert als een kwaliteitscontrolemechanisme. Wanneer het polymerase een onjuist nucleotide opneemt in het RNA-molecuul dat het aan het opbouwen is, verandert het flapdomein van vorm, waardoor de activiteit van het polymerase wordt stopgezet en een "achterwaartse" beweging van het polymerase wordt veroorzaakt waardoor het onjuiste nucleotide kan worden verwijderd.

"Het flapdomein is als een kwaliteitscontrole-inspecteur aan een lopende band", zegt hoofdauteur Yuntao Ma, een UW-onderzoeker op het gebied van biologische structuur. "Als de inspecteur een defect product ziet, stopt hij de lijn en wordt het product weggegooid."

De onderzoekers zeggen dat hun bevindingen kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe medicijnen die zich richten op het kwaliteitscontrolemechanisme van het polymerase, waardoor wordt voorkomen dat het virus zich vermenigvuldigt en een infectie veroorzaakt.

"Onze hoop is dat dit werk zal bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe griepmedicijnen die effectiever zijn en minder bijwerkingen hebben dan de huidige behandelingen", aldus Rossmann.

Het onderzoek werd gefinancierd door de National Institutes of Health.