Wetenschappers van het Francis Crick Institute hebben ontdekt hoe een cellulair eiwit genaamd DDX41 binnendringende virussen detecteert en een antivirale immuunrespons opwekt. Het gedetailleerde mechanisme dat aan het licht is gekomen, biedt een potentieel doelwit voor nieuwe behandelingen voor virale infecties, zoals influenza, het herpes simplex-virus en andere luchtweginfecties.

Het onderzoek, gepubliceerd in het tijdschrift Nature, onthult hoe DDX41 fungeert als virussensor en reageert op de aanwezigheid van viraal RNA door de productie van antivirale eiwitten op gang te brengen die essentieel zijn voor de verdediging van de gastheer.

DDX41 maakt deel uit van een groep eiwitten die RNA-helicasen worden genoemd en die een cruciale rol spelen bij het reguleren van het RNA-metabolisme. Eerdere studies hebben aangetoond dat DDX41 betrokken is bij de aangeboren immuunrespons, de eerste verdedigingslinie van het lichaam tegen infecties. Het exacte mechanisme waarmee DDX41 virussen detecteert, was echter onbekend.

Belangrijkste bevindingen:

Om te ontdekken hoe DDX41 virussen detecteert, voerde het onderzoeksteam een ​​reeks experimenten uit met cellen die waren geïnfecteerd met verschillende virussen, waaronder het influenza A-virus en het herpes simplex-virus 1. Ze ontdekten dat DDX41 zich specifiek bindt aan een gebied van viraal RNA dat het 5'-niet-vertaalde gebied wordt genoemd. (5'UTR).

De 5'UTR is een belangrijk regulerend gebied van viraal RNA dat essentieel is voor virale replicatie en transcriptie. DDX41 bindt zich aan een specifieke sequentie binnen de 5'UTR, en deze binding veroorzaakt een conformationele verandering in het eiwit waardoor het kan interageren met andere eiwitten die betrokken zijn bij de antivirale respons.

De binding van DDX41 aan het virale RNA veroorzaakt de assemblage van een complex van eiwitten dat het DDX41-bevattende antivirale complex (DDX41-AC) wordt genoemd. Dit complex omvat verschillende eiwitten die betrokken zijn bij de aangeboren immuunrespons, waaronder het proteïnekinase R (PKR) en de transcriptiefactor interferon-regulerende factor 3 (IRF3).

DDX41-AC activeert een antivirale reactie:

De montage van de DDX41-AC leidt tot de activering van PKR en IRF3. PKR fosforyleert de translatie-initiatiefactor eIF2α, die de eiwitsynthese remt en virale replicatie voorkomt. IRF3 wordt naar de kern getransloceerd, waar het de transcriptie van antivirale genen activeert, wat leidt tot de productie van antivirale eiwitten die essentieel zijn voor de verdediging van de gastheer.

Het onderzoeksteam ontdekte ook dat DDX41 essentieel is voor de antivirale respons in vivo. Muizen met een tekort aan DDX41 waren gevoeliger voor infectie met het influenza A-virus en produceerden lagere niveaus van antivirale eiwitten.

De bevindingen van deze studie geven een gedetailleerd inzicht in hoe DDX41 fungeert als virussensor en de antivirale immuunrespons initieert. Deze kennis zou kunnen worden benut om nieuwe behandelingen voor virale infecties te ontwikkelen door zich te richten op DDX41 of de op elkaar inwerkende eiwitten.