Wetenschappers hebben een grote stap voorwaarts gezet in het begrijpen hoe bepaalde eiwitten mechanische krachten, zoals druk, waarnemen en erop reageren, waardoor kritische inzichten worden verkregen in hoe cellen hun omgeving waarnemen en reageren op externe stimuli. Deze eiwitten, piëzo-eiwitten genoemd, spelen een cruciale rol in verschillende fysiologische processen, waaronder tastgevoel, gehoor en bloeddrukregulatie.

Met behulp van een combinatie van geavanceerde technieken hebben onderzoekers van de Universiteit van Californië, San Francisco (UCSF) de fundamentele mechanismen blootgelegd waarmee piëzo-eiwitten mechanische signalen omzetten in elektrische signalen. Hun bevindingen, gepubliceerd in het tijdschrift Nature, werpen licht op de moleculaire basis van druksensatie en maken de weg vrij voor potentiële therapeutische interventies gericht op piëzo-eiwitten bij verschillende ziekten.

Piëzo-eiwitten zijn ionkanalen die ervoor zorgen dat ionen door het celmembraan kunnen stromen, waardoor het elektrische potentieel van de cel verandert. Eerdere studies hadden piëzo-eiwitten geïdentificeerd als essentiële componenten van mechanosensorische neuronen, die mechanische stimuli waarnemen en erop reageren. Het exacte mechanisme van hoe deze eiwitten mechanische kracht omzetten in elektrische signalen bleef echter ongrijpbaar.

In de huidige studie concentreerden de onderzoekers zich op Piezo1, een van de twee bekende piëzo-eiwitten bij zoogdieren. Met behulp van cryo-elektronenmicroscopie (cryo-EM), een geavanceerde techniek voor het visualiseren van eiwitten op atomair niveau, hebben de onderzoekers gedetailleerde beelden van Piezo1 in verschillende conformaties vastgelegd. Hierdoor konden ze belangrijke structurele veranderingen identificeren die optreden als reactie op mechanische kracht.

De onderzoekers ontdekten dat Piezo1 bestaat uit drie bladen die een propellerachtige structuur vormen. Wanneer er mechanische kracht wordt uitgeoefend, roteren deze bladen ten opzichte van elkaar, waardoor het kanaal opengaat en ionen kunnen stromen. Deze conformationele verandering wordt veroorzaakt door een specifiek gebied van het eiwit dat de ‘gating spring’ wordt genoemd en dat werkt als een moleculaire schakelaar.

"We ontdekten dat de poortveer een flexibele linker is die twee van de bladen met elkaar verbindt", legt senior auteur Dr. Yifan Cheng uit, hoogleraar cellulaire en moleculaire farmacologie aan de UCSF. "Wanneer er kracht wordt uitgeoefend, wordt deze linker uitgerekt, wat leidt tot de rotatie van de bladen en de opening van het kanaal."

Deze studie biedt een structurele basis om te begrijpen hoe piëzo-eiwitten functioneren als mechanische sensoren. Het zou implicaties kunnen hebben voor de ontwikkeling van medicijnen die zich richten op piëzo-eiwitten om mechanosensatie te moduleren, wat mogelijk kan leiden tot nieuwe behandelingen voor aandoeningen zoals chronische pijn, gehoorverlies en hart- en vaatziekten.

"Onze bevindingen vergroten ons begrip van hoe piëzo-eiwitten werken en openen nieuwe wegen voor het onderzoeken van de rol van deze eiwitten in de menselijke gezondheid en ziekte", zegt Dr. Cheng.