Het initiëren van DNA-replicatie is een strak gereguleerd proces in menselijke cellen waarbij meerdere factoren betrokken zijn die samenwerken. Hier is een overzicht van hoe menselijke cellen de start van DNA-replicatie coördineren:

1. Pre-replicatiecomplex (Pre-RC)-formatie:

- Voordat DNA-replicatie kan beginnen, worden pre-replicatiecomplexen (Pre-RC's) gevormd op specifieke locaties die replicatieoorsprongen worden genoemd.

- Pre-RC's bestaan ​​uit verschillende eiwitten, waaronder het oorsprongherkenningscomplex (ORC), celdelingscyclus 6 (Cdc6) en het mini-chromosoomonderhoud (MCM) helicasecomplex.

2. Activering van Cdc25 en CDK's:

- Het begin van de DNA-replicatie wordt gereguleerd door de celcycluscontrolepunten, die ervoor zorgen dat de omstandigheden gunstig zijn voor replicatie.

- Controlepunten activeren eiwitfosfatasen zoals Cdc25, die remmende fosfaatgroepen verwijderen uit cycline-afhankelijke kinasen (CDK's).

- CDK2 vormt een complex met cycline E, en CDK1 vormt een complex met cycline A. Deze CDK-complexen zijn cruciaal voor het bevorderen van de overgang naar de S-fase en het initiëren van DNA-replicatie.

3. Cycline-afhankelijke kinase-activiteit:

- Eenmaal geactiveerd fosforyleren cycline-afhankelijke kinasen verschillende componenten van de pre-RC, wat leidt tot de rekrutering van extra eiwitten en de hermodellering van de pre-RC tot een functionele replicatievork.

- Fosforyleringsgebeurtenissen door CDK's veroorzaken het laden van MCM-helicase op het DNA en het afwikkelen van de dubbele helix, waardoor replicatie kan beginnen.

4. DNA-helicase- en topoisomerase-activiteit:

- Het MCM-helicasecomplex wikkelt de DNA-duplex af bij de replicatieoorsprong, waardoor een "replicatiebubbel" ontstaat waar replicatievorken zich bidirectioneel kunnen uitstrekken.

- Topoisomerasen helpen de torsiestress te verlichten die wordt veroorzaakt door het afwikkelen van DNA door DNA-strengen te breken en weer samen te voegen, waardoor een soepele DNA-afwikkeling en replicatievorkprogressie mogelijk wordt gemaakt.

5. Replicatiefactoren en DNA-polymerasen:

- Replicatiefactoren, zoals enkelstrengs DNA-bindende eiwitten (SSB's) en replicatie-eiwit A (RPA), helpen het afgewikkelde DNA te stabiliseren en voortijdige hernieuwing te voorkomen.

- DNA-polymerasen, waaronder DNA-polymerase α, δ en ε, zijn verantwoordelijk voor het synthetiseren van nieuwe DNA-strengen. Ze voegen nucleotiden toe aan de groeiende DNA-ketens, waarbij ze de ouderlijke DNA-strengen als sjablonen gebruiken.

6. Coördinatie van replicatievorken:

- Tijdens DNA-replicatie worden langs elk chromosoom meerdere replicatievorken gevormd.

- Het afvuren van de oorsprong en de progressie van replicatievorken worden gecoördineerd om ervoor te zorgen dat het volledige genoom efficiënt wordt gerepliceerd. Deze coördinatie omvat regulerende factoren en mechanismen om botsingen tussen replicatievorken te voorkomen.

Over het geheel genomen is de initiatie van DNA-replicatie in menselijke cellen een complex en nauwkeurig georkestreerd proces dat afhankelijk is van het samenspel van talrijke eiwitten en regulerende routes. Een goede coördinatie van deze gebeurtenissen zorgt ervoor dat DNA-replicatie nauwkeurig, efficiënt en gesynchroniseerd is met andere cruciale cellulaire processen.