Wetenschap
Onderzoekers onthullen een verborgen eigenschap in de genomen van Mycobacterium die de aanpassing aan stress regelt
Een nieuwe studie, geleid door Qingyun Liu, Ph.D., assistent-professor bij de afdeling Genetica, heeft een genetische eigenschap blootgelegd die bekend staat als 'transcriptionele plasticiteit', die een cruciale rol speelt bij het beheersen van de transcriptionele respons van Mycobacteriën op stressvolle omstandigheden.
Bacteriële cellen moeten de expressie van hun genen snel moduleren om met abrupte veranderingen in de externe omgeving om te kunnen gaan. De mate waarin bepaalde genen hun expressie kunnen veranderen als reactie op verschuivingen in de omgeving, in plaats van het handhaven van stabiele expressieniveaus, heeft wetenschappers echter al lang in verwarring gebracht. Het begrijpen van hoe bacteriën deze uiteenlopende transcriptionele processen reguleren en de genetische kenmerken die daaraan ten grondslag liggen, blijft een uitdaging.
In samenwerking met onderzoekers van UNC-Chapel Hill, Harvard en Fudan University heeft hoofdonderzoeker Qingyun Liu, Ph.D., getracht de complexe factoren te ontrafelen die de transcriptionele respons bepalen in Mycobacterium tuberculosis (Mtb), de bacteriële ziekteverwekker die verantwoordelijk is voor tuberculose, nog steeds de belangrijkste doodsoorzaak als gevolg van één enkel infectieus agens, met jaarlijks meer dan 10,6 miljoen nieuwe gevallen en 1,6 miljoen sterfgevallen.
Hun onderzoek, getiteld "Genetisch gecodeerde transcriptionele plasticiteit ligt ten grondslag aan stressaanpassing in Mycobacterium tuberculosis", werd gepubliceerd in het tijdschrift Nature Communications. .
De onderzoekers analyseerden een uitgebreide dataset bestaande uit 894 RNA-Seq-monsters afkomstig van 73 verschillende aandoeningen, die in eerdere onderzoeken waren gegenereerd en door de onderzoekers waren samengesteld voor meta-analysedoeleinden.
De onderzoekers ondervroegen de transcriptionele plasticiteit (TP) van elk gen van Mtb, en dienden als proxy voor de variabiliteit van genexpressie als reactie op veranderingen in de omgeving. Hun analyse onthulde significante TP-variatie tussen Mtb-genen, correlerend met genfunctie en essentialiteit. Bovendien ontdekten ze dat cruciale genetische kenmerken, zoals genlengte, GC-inhoud en operongrootte, onafhankelijk beperkingen opleggen aan TP, die verder reiken dan transregulatie.
Genen met kortere lengtes vertoonden bijvoorbeeld over het algemeen een hogere TP vergeleken met genen met langere lengtes. Bovendien werden genen met de laagste TP-profielen geconcentreerd in een groep waarvan de GC-inhoud nauw overeenkwam met het genoombrede gemiddelde niveau (65%).
Liu zei:"Deze kenmerken, die voorheen niet gekoppeld waren aan transcriptionele regulatie in mycobacteriën, worden nu erkend als factoren die Mtb heeft ontwikkeld om de TP van zijn genen vorm te geven."
Door gebruik te maken van de genetische kenmerken waarvan is vastgesteld dat ze bijdragen aan TP, konden de onderzoekers de TP-niveaus van Mtb-genen gedeeltelijk voorspellen met behulp van een machinaal leermodel. Liu wees er echter op dat dit model weliswaar veelbelovend is, maar nog niet perfect is in het voorspellen van TP-niveaus. Dit suggereert dat er mogelijk nog steeds niet-geïdentificeerde factoren zijn die van invloed zijn op TP en die verder onderzoek rechtvaardigen.
Door hun analyse uit te breiden met twee andere Mycobacteria-soorten, namelijk M. smegmatis en M. abscessus, demonstreerden de onderzoekers een opvallend behoud van het TP-landschap bij verschillende soorten Mycobacteriën, wat een evolutionaire betekenis van TP impliceert als een geconserveerde adaptieve strategie onder mycobacteriën.
De onderzoekers benadrukten dat TP nu kan dienen als een nuttige aanvulling op de essentie en kwetsbaarheid van genen voor het begrijpen van bacteriële fysiologische processen. Deze informatie kan helpen bij het prioriteren van genkandidaten die kunnen worden gebruikt voor medicijndoeleinden of mechanistische dissectie.
Bovendien toonden de onderzoekers aan dat TP kan functioneren als een benchmarkfactor voor toekomstige transcriptiestudies, wat kan helpen bij de identificatie van differentieel tot expressie gebrachte genen. Dit onderstreept de bredere implicaties van TP bij het bevorderen van ons begrip van bacteriële genregulatie en aanpassingsmechanismen.