Wetenschap
Supercomputersimulatie onthult een nieuw mechanisme voor membraanfusie
Een ingewikkelde simulatie uitgevoerd door onderzoekers van het UT Southwestern Medical Center met behulp van een van 's werelds krachtigste supercomputers werpt nieuw licht op hoe eiwitten, SNARE's genaamd, ervoor zorgen dat biologische membranen samensmelten.
Hun bevindingen, gerapporteerd in de Proceedings of the National Academy of Sciences suggereren een nieuw mechanisme voor dit alomtegenwoordige proces en zouden uiteindelijk kunnen leiden tot nieuwe behandelingen voor aandoeningen waarbij membraanfusie misgaat.
"Biologische leerboeken zeggen dat SNARE's membranen samenbrengen om fusie te veroorzaken, en veel mensen waren blij met die uitleg. Maar ik niet, omdat membranen die met elkaar in contact worden gebracht normaal gesproken niet samensmelten. Onze simulatie gaat dieper om te laten zien hoe dit belangrijke proces plaatsvindt," zei onderzoeksleider Jose Rizo-Rey ("Josep Rizo"), Ph.D., hoogleraar biofysica, biochemie en farmacologie aan de UT Southwestern.
Membraanfusie is essentieel voor het leven. Een typisch voorbeeld vindt plaats in neuronen, cellen die de basis vormen van het zenuwstelsel en het grootste deel van de hersenen, het ruggenmerg en de perifere zenuwen vormen. Deze cellen communiceren met elkaar door chemicaliën, neurotransmitters genaamd, vrij te geven uit blaasjes die van binnenuit moeten samensmelten met het celmembraan van het oorspronkelijke neuron, zodat neurotransmitters kunnen worden vrijgegeven en herkend door andere neuronen.
Alle celmembranen in eukaryoten – organismen waarvan de cellen een membraangebonden kern hebben – zijn gemaakt van een dubbele laag fosfolipiden, moleculen met een kop die in wisselwerking staat met water en een staart die water afstoot. De koppen van deze moleculen vormen de binnen- en buitenbekleding van de membranen, en de staarten zitten daartussenin. Fosfolipide dubbellaagse membranen omringen eukaryote cellen, hun kernen, veel van hun organellen en enkele andere kenmerken, zoals met vloeistof gevulde zakjes die blaasjes worden genoemd en die lading in en tussen cellen vervoeren.
Rond 1990 ontdekten onderzoekers dat SNARE’s – een afkorting van oplosbare N-ethylmaleimide-gevoelige factor-hechtingseiwitreceptoren – een sleutelrol spelen bij membraanfusie. Het heersende inzicht is dat deze eiwitten een complex vormen dat werkt als een ritssluiting, waardoor membranen in nauw contact komen en samensmelten. Maar, zo legt Dr. Rizo-Rey uit, uit onderzoeken door de jaren heen blijkt dat deze theorie aanzienlijke gaten vertoont. Gemuteerde SNARE's die nog steeds membranen met elkaar in contact brachten, zorgden er bijvoorbeeld niet voor dat ze fuseerden.
Om de rol van SNARE's bij membraanfusie beter te begrijpen, probeerden Dr. Rizo-Rey en zijn collega's een andere aanpak. Vertrouwend op Frontera – een van 's werelds snelste supercomputers, gehuisvest in het Texas Advanced Computing Center van de Universiteit van Texas in Austin – voerde het team een moleculaire dynamica-simulatie uit die volledig uit atomen bestond, van een blaasje dat versmelt met een lipidedubbellaag die neuronale celmembranen nabootst.
Dit type simulatie maakt gebruik van algoritmen om te voorspellen hoe alle moleculen van een specifiek systeem met elkaar interacteren, op basis van de eigenschappen van de betrokken atomen – in dit geval ongeveer 5,3 miljoen atomen, wat een enorme rekenkracht vereist om te kunnen volgen.
Deze simulatie toonde aan dat het SNARE-complex, in plaats van alleen maar biologische membranen bij elkaar te brengen, fosfolipiden in het celmembraan en de blaasjes ertoe aanzet om om te draaien, waardoor hun waterafstotende staarten zich vermengen. Deze actie zorgt ervoor dat de membranen samensmelten en vervolgens een porie vormen die de inhoud van het blaasje buiten de cel verdrijft.
Dr. Rizo-Rey waarschuwde dat verder onderzoek nodig is om te bevestigen dat dit mechanisme in cellen voorkomt. Hij zei echter dat de bevindingen van de simulatie vanuit fysisch-chemisch oogpunt heel logisch zijn en goed aansluiten bij die van verschillende andere celfusiestudies door de jaren heen.
Hoewel er geen directe gezondheidsgerelateerde implicaties zijn voor deze ontdekking, voegde hij eraan toe, kunnen onderzoekers deze bevindingen uiteindelijk misschien gebruiken om nieuwe therapieën te ontwikkelen voor een verscheidenheid aan neurologische ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, schizofrenie en epilepsie. waarbij sommige bestaande behandelingen zich al richten op het bevorderen of remmen van de afgifte van neurotransmitters.
Diabetes, hartziekten, hoge bloeddruk, kanker en virale infecties zijn ook sterk afhankelijk van membraanfusie en kunnen uiteindelijk worden behandeld door in dit proces in te grijpen, aldus Dr. Rizo-Rey.