Onderzoekers van de Universiteit van Buffalo en hun medewerkers hebben krachtige nieuwe manieren ontwikkeld om de cellulaire mechanismen die mitochondriale ziekten en vroegtijdige veroudering veroorzaken, te bestuderen en mogelijk om te keren.

Mitochondriën leveren het leeuwendeel van de energie die cellen nodig hebben om normaal te functioneren, dus genetische defecten in mitochondriën kunnen ernstige ziekten veroorzaken die verwoestend kunnen zijn als ze niet vroeg worden ontdekt en behandeld.

Maar hoe die mitochondriale defecten precies tot ziekte en veroudering leiden, is niet goed begrepen. Een artikel dat vandaag is gepubliceerd in Aging Cell onthult voor het eerst het verband tussen mitochondriale defecten en belangrijke signalen in het verouderingsproces. In een aparte Nature Communications paper beschrijven de onderzoekers hoe een nieuwe techniek die ze hebben ontwikkeld op basis van optogenetica kan helpen de normale functie van abnormale mitochondriale interacties te herstellen.

Mitochondriën en telomeren

De Verouderingscel paper koppelt voor het eerst mitochondriale disfunctie aan de verkorting van telomeren, een belangrijke biomarker van vroegtijdige veroudering.

"Telomeren zijn gespecialiseerde DNA-sequenties die fungeren als kapjes die de uiteinden van chromosomen stabiliseren", legt Taosheng Huang, MD, Ph.D., professor en hoofd van de afdeling Genetica van de afdeling Kindergeneeskunde van de Jacobs School of Medicine and Biomedical uit. Wetenschappen aan de UB.

"Het verkorten van telomeren wordt algemeen beschouwd als een belangrijke biomarker van veroudering, maar lange tijd kende niemand het mechanisme. Nu zijn we in staat om mitochondriale disfunctie rechtstreeks te koppelen aan het verkorten van telomeren", zegt Huang, senior auteur van het artikel. .

De experimenten werden gedaan met een type muismodel genaamd de Polg "mutator", waarin de muizen een specifiek genetisch defect dragen dat de snelheid van mitochondriale DNA-mutaties versnelt.

"We waren ook in staat om bij mensen te laten zien hoe een enkele nucleotide-verandering in mitochondriaal DNA die specifiek wordt geassocieerd met een slechte functie van mitochondriën en het veroorzaken van mitochondriale aandoeningen bij kinderen, veroudering kan versnellen," zei Huang. "We ontdekten dat reactieve zuurstofsoorten als gevolg van een slechte functie van mitochondriën in de loop van de tijd tot verhoogde DNA-schade leiden."

Het artikel is de eerste die aantoont dat de mitochondriale DNA-mutaties in dit model een snellere veroudering veroorzaken, zoals aangetoond door de DNA-klok, die de biologische leeftijd van een individu schat op basis van bepaalde chemische markers in het DNA.

Huang merkte op dat het onderzoek het resultaat is van een succesvolle samenwerking tussen alle auteurs, waaronder Steve Horvath, Ph.D., hoogleraar menselijke genetica en biostatistiek aan de UCLA, die de DNA-klok ontwikkelde, evenals Patricia Opresko, Ph.D., universitair hoofddocent aan de Universiteit van Pittsburgh, en Sabine Mai, Ph.D., van de Universiteit van Manitoba, beide experts in telomeren en telomeerschade.

Jesse Slone, Ph.D., een voormalig postdoc in Huang's lab in het Cincinnati Children's Hospital Medical Center en nu een onderzoeksassistent-professor bij de afdeling Kindergeneeskunde van de UB, is co-eerste auteur. Andere co-auteurs zijn afkomstig van de Nanchang University en het Cincinnati Children's Hospital Medical Center.

Orchestratie van cellulaire interacties

Gepubliceerd op 25 juli, de Nature Communications paper laat zien hoe optogenetica, dat licht gebruikt om cellulaire activiteit te manipuleren, kan worden gebruikt als een hulpmiddel, niet alleen om te studeren, maar ook om cellulaire organel-interacties in realtime te orkestreren.

Het artikel richt zich op mitochondriale dynamiek, de processen die deze organellen voortdurend ondergaan om een ​​gezond evenwicht in de cel te behouden. Ze houden zich bezig met splijting, waarbij één mitochondria in tweeën splitst, en fusie, waarbij twee samensmelten om één te worden. Een onbalans in een cel tussen de twee soorten processen kan leiden tot mitochondriale ziekte.

"In de Natuurcommunicatie paper beschrijven we een technologie die we hebben ontwikkeld en waarmee we voor het eerst de interacties tussen mitochondriën en andere organellen in de cel direct kunnen manipuleren, "zei Huang.

"Door optogenetica te gebruiken om een ​​fysieke interactie tussen mitochondriën en een andere cellulaire component, het lysosoom, te forceren, konden we de mitochondriën herstellen tot een meer normale grootte en tegelijkertijd hun energieproductiefuncties verbeteren", legt Huang uit. "Wij geloven dat deze nieuwe bevinding kan worden gebruikt als basis voor toekomstige diagnoses en behandelingen voor deze groep ziekten."

Het werk werd mogelijk gemaakt door het gebruik van een krachtige beeldtechnologie genaamd structurele verlichtingsmicroscopie (SIM), beschikbaar aan de Universiteit van Cincinnati, waar Huang dit onderzoek begon voordat hij zijn huidige functie bij UB innam. SIM zorgt voor real-time beeldvorming met extreem hoge resolutie in levende cellen. + Verder verkennen

Nieuwe verouderingsgerelateerde moleculaire route ontdekt