Wetenschap
Twee faciliteiten werken samen voor vooruitgang in de structurele biologie met röntgenvrije-elektronenlasers en exaschaalcomputers
De Linac Coherent Light Source, oftewel LCLS, die zich in het SLAC National Accelerator Laboratory van DOE in Californië bevindt, onthult de structurele dynamiek van atomen en moleculen door middel van röntgenfoto's die door een lineaire versneller op ultrasnelle tijdschalen worden geleverd.
Met de lancering van de LCLS-II-upgrade vorig jaar zal het maximale aantal snapshots toenemen van 120 pulsen per seconde naar 1 miljoen pulsen per seconde, waardoor een krachtig nieuw hulpmiddel voor wetenschappelijk onderzoek wordt geboden. Het betekent ook dat onderzoekers veel grotere hoeveelheden gegevens zullen produceren om te analyseren.
Frontier, 's werelds krachtigste wetenschappelijke supercomputer, werd in 2022 gelanceerd in het Oak Ridge National Laboratory van DOE in Tennessee. Als het eerste systeem van exaschaalklasse, dat in staat is tot een triljoen of meer berekeningen per seconde, voert het simulaties uit van ongekende schaal en resolutie.
In het kader van de IRI zet een team van ORNL en SLAC een dataportaal op waarmee Frontier de resultaten van experimenten uitgevoerd door LCLS-II kan verwerken. Wetenschappers en gebruikers bij LCLS zullen de rekenkracht van ORNL benutten om hun gegevens te bestuderen, simulaties uit te voeren en hun lopende experimenten sneller te informeren, allemaal binnen een naadloos raamwerk.
De ontwikkelaars achter deze synergetische workflow willen er een routekaart van maken voor toekomstige wetenschappelijke samenwerkingen bij DOE-faciliteiten, en zij schetsen deze workflow in een artikel gepubliceerd in Current Opinion in Structural Biology . Tot de auteurs behoren onderzoekers Sandra Mous, Fred Poitevin en Mark Hunter van SLAC, en Dilip Asthagiri en Tom Beck van ORNL.
"Het is echt een opwindende periode van gelijktijdige snelle groei in experimentele faciliteiten zoals LCLS-II en exascale computing met Frontier. Ons artikel vat de recente experimentele en simulatievooruitgang samen in studies op atomair niveau van biomoleculaire dynamica en presenteert een visie voor het integreren van deze ontwikkelingen, " zei Beck, sectiehoofd van Scientific Engagement bij DOE's National Center for Computational Sciences bij ORNL.
De samenwerking kwam tot stand door discussies tussen Beck en Hunter over de gezamenlijke missie van hun laboratoria om 'grote' wetenschap aan te pakken en hoe ze hun middelen konden bundelen.
"Er komen deze geweldige supercomputers online, te beginnen bij ORNL, en de nieuwe supergeleidende lineaire versneller met hoge hartslag bij LCLS zal transformerend zijn in termen van wat voor soort gegevens we kunnen verzamelen. Het is moeilijk om deze gegevens vast te leggen, maar nu we beschikken over computers op een schaal die dit kan bijhouden.
"Als je deze twee combineert, is de visie die we proberen te laten zien dat deze combinatie transformatief zal zijn voor de biowetenschappen en andere wetenschappen in de toekomst", zegt Hunter, senior wetenschapper bij LCLS en hoofd van de afdeling Biologische Wetenschappen.
Toen de oorspronkelijke LCLS in 2009 in gebruik werd genomen, presenteerde het een baanbrekende technologie voor het bestuderen van de atomaire rangschikkingen van moleculen zoals eiwitten of nucleïnezuren:röntgenvrije-elektronenlasers of XFEL's. Vergeleken met eerdere methoden waarbij synchrotronlichtbronnen werden gebruikt, verhogen XFEL's de helderheid aanzienlijk, waardoor er veel meer röntgenfotonen worden gebruikt om het monster te onderzoeken.
Bovendien worden deze röntgenstralen verzonden in de vorm van laserlichtpulsen die slechts enkele tientallen femtoseconden duren, en dit is veel meer gecomprimeerd in de tijd vergeleken met andere lichtbronnen.
Hoewel röntgenstraling de ruimtelijke resolutie biedt om te begrijpen waar atomen zich in de ruimte bevinden, is het ook ioniserende straling, waardoor ze intrinsiek schadelijk zijn voor de structuren die wetenschappers proberen te begrijpen. Hoe langer de blootstelling, hoe meer schade aan het monster wordt toegebracht.
"Historisch gezien waren al deze structuurbepalingen een race. Kun je de informatie krijgen die je nodig hebt met een voldoende hoge ruimtelijke resolutie om er betekenis aan te geven voordat je dat monster met röntgenstraling degradeert tot het punt waarop het niet langer representatief is? " zei Hunter.
‘LCLS heeft ervoor gezorgd dat alle röntgenstralen sneller zichtbaar zijn dan het molecuul erop kan reageren, en dus is de race tussen het verzamelen van informatie en het beschadigen van de structuur doorbroken:het monster kan niet worden beschadigd in de tijd die een enkele LCLS polsslag arriveert."
Omdat LCLS-II snel veel meer röntgenfoto's van een monster kan maken, kan het wellicht zeldzame gebeurtenissen vastleggen die anders misschien niet waarneembaar zouden zijn.
"Er zijn zeer belangrijke kortlevende toestanden in de biologie, die we helaas op dit moment niet altijd in kaart kunnen brengen vanwege hun beperkte levensduur", zegt Mous, universitair hoofddocent bij SLAC en hoofdauteur van het artikel van het team.
"Maar met LCLS-II kunnen we misschien nog veel meer momentopnamen maken, waardoor we deze zeldzame gebeurtenissen kunnen observeren en een veel beter begrip kunnen krijgen van de dynamiek en het mechanisme van biomoleculen."
In een typisch experiment kon de oorspronkelijke LCLS 120 pulsen röntgenstralen per seconde naar monsters sturen, waardoor ongeveer 120 beelden per seconde werden gegenereerd (of 1 tot 10 gigabyte aan beeldgegevens per seconde), wat allemaal werd afgehandeld door de interne computerinfrastructuur van SLAC. .
Met de uitgebreide mogelijkheden van de nieuwe supergeleidende lineaire versneller kan deze potentieel 1 miljoen pulsen röntgenstraling per seconde naar monsters sturen, waardoor tot 1 terabyte aan beeldgegevens per seconde wordt gecreëerd.
“Dat is minstens duizend keer zoveel als we vandaag de dag doen, dus met de hoeveelheid data waar we doordeweeks mee te maken hebben, moeten we dat nu binnen een uur doen. En dat kan lokaal niet meer. Er komt Het zijn uitbarstingen waarbij we de gegevens ergens heen moeten sturen waar we ze daadwerkelijk kunnen bestuderen – anders raken we ze kwijt”, zegt Poitevin, stafwetenschapper bij de afdeling Data Systems van de LCLS.
Poitevin leidt de ontwikkeling van de rekenhulpmiddelen voor de data-infrastructuur van LCLS, inclusief de applicatieprogrammeringsinterface voor het nieuwe dataportaal, dat eerder dit jaar werd getest op ORNL's supercomputer van de vorige generatie, Summit.
Zowel Summit als Frontier worden beheerd door de Oak Ridge Leadership Computing Facility, een gebruikersfaciliteit van het DOE Office of Science in ORNL. Het project kreeg op Summit rekentijd toegewezen via het SummitPLUS-programma van DOE, dat de werking van de supercomputer verlengt tot oktober 2024 met 108 projecten die het hele spectrum van wetenschappelijk onderzoek bestrijken.
"Dankzij de hoge herhalingssnelheid van de nieuwe lineaire versneller vinden de experimenten nu veel sneller plaats. We moeten wat feedback inbouwen die nuttig zal zijn voor de gebruikers, en we kunnen het ons niet veroorloven om een week te wachten omdat het experiment misschien maar een paar dagen duurt", zei Poitevin.
"We moeten de cirkel tussen analyse en controle van het experiment sluiten. Hoe kunnen we de resultaten van onze analyse door het hele land verspreiden en vervolgens de informatie terugbrengen die nodig is net op tijd om de juiste beslissingen te nemen?"
Dat is het punt in de nieuwe workflow waar senior computationele biomedische wetenschappers Asthagiri en Beck binnenkomen. Als onderdeel van ORNL's Advanced Computing for Life Sciences and Engineering-groep is Asthagiri gespecialiseerd in biomoleculaire simulaties.
Dankzij de rekenkracht van Frontier kan hij computationele methoden ontwikkelen met LCLS-II-gegevens waarmee snel tijdige informatie kan worden teruggestuurd naar de wetenschappers van SLAC.
"De bijna één-op-één correspondentie tussen XFEL-experimenten en moleculaire dynamica-simulaties opent interessante mogelijkheden", aldus Asthagiri.
"Simulaties bieden bijvoorbeeld informatie over de reactie van macromoleculen op variërende externe omstandigheden, en dit kan in de experimenten worden onderzocht. Op dezelfde manier kan het proberen om de conformationele toestanden vast te leggen die experimenteel worden waargenomen, de simulatiemodellen informeren."
LCLS-II wordt momenteel in gebruik genomen, maar Hunter schat dat het biologische onderzoek van het instrument over ongeveer drie jaar zal toenemen, en het team zal in de tussentijd het dataportaal naar ORNL voor verschillende projecten gebruiken.
Met het enorm verbeterde vermogen van LCLS-II om een reeks moleculaire bewegingen vast te leggen en met de data-analyse van Frontier heeft Hunter vertrouwen in de impact van het project op de wetenschap. Het verkrijgen van nieuw inzicht in de structurele dynamiek van eiwitten kan bijvoorbeeld de ontwikkeling van medicijndoelen versnellen, of leiden tot het identificeren van moleculen die geassocieerd zijn met een ziekte die mogelijk behandelbaar zijn met een bepaald medicijn.
"Het kan een geheel nieuwe manier openen om therapieën te ontwerpen. Elk verschillend tijdstip van een biomolecuul zou onafhankelijk van elkaar kunnen worden gemedicineerd als je begrijpt hoe dit molecuul eruit ziet of weet wat dit molecuul doet", aldus Hunter.
"Of als je zou kiezen voor de synthetische biologie of bio-industriële toepassingen, zou het begrijpen van sommige delen van de fluctuaties van deze moleculen je misschien kunnen helpen een betere katalysator te ontwerpen."
Het maken van dergelijke wetenschappelijke doorbraken vereist een nauwe integratie tussen gespecialiseerde faciliteiten, en Hunter schrijft de samenhang van de teams toe aan de IRI.
"Om dit mogelijk te maken moeten we het IRI achter ons hebben, want dergelijke samenwerkingen zullen niet werken als alle faciliteiten een andere taal spreken. En ik denk dat wat het IRI brengt deze gemeenschappelijke taal is die we moeten opbouwen", zei hij.