Onderzoekers van de Universiteit van Würzburg hebben een nieuwe functie van het oncoproteïne MYCN ontdekt:het helpt niet alleen kankercellen sterker te worden, maar maakt ze ook resistenter tegen medicijnen. Het onderzoek is gepubliceerd in Molecular Cell .

Oncoproteïnen zijn feitelijk essentieel voor het overleven van de mens; duizenden ervan in ons lichaam zorgen ervoor dat cellen groeien en delen. Ze helpen wonden te genezen, genetische schade te herstellen en ons immuunsysteem te versterken. Maar als oncoproteïnen niet meer goed werken, kunnen de zaken gevaarlijk worden:ze veroorzaken ongecontroleerde celgroei en tumoren. Het oncoproteïne MYCN is bijvoorbeeld de oorzaak van veel agressieve kankers en tumoren die vooral kinderen treffen.

"MYCN-eiwitten reguleren de productie van messenger RNA (mRNA) in de celkern en daarmee de productie van eiwitten die de celgroei bevorderen", legt Martin Eilers, hoofd van de afdeling Biochemie en Moleculaire Biologie aan de Universiteit van Würzburg (JMU), uit. Duitsland. "Als dit proces uit de hand loopt, kan het leiden tot overmatige groei, de ontwikkeling van mutaties en uiteindelijk kanker."

Tweede, voorheen onbekende functie geïdentificeerd

Samen met zijn team heeft Eilers nu een tweede functie van MYCN ontdekt naast de regulering van de mRNA-productie. Net als een gevaarsensor kan MYCN een kankercel waarschuwen als er problemen zijn met de rijping van mRNA. Dit activeert vervolgens de interne zelfbeschermingsmechanismen van de cel, zoals de activering van celreparatie of de productie van beschermende moleculen.

"MYCN is daarom niet alleen verantwoordelijk voor de snelle groei van een kankercel, maar maakt deze ook beter bestand tegen externe stressoren, bijvoorbeeld tegen de medicijnen die we willen gebruiken om de kanker te genezen", zegt de biochemicus.

Zo werkt het:Anders dan eerder bekend, binden MYCN-eiwitten ook rechtstreeks aan mRNA en komen ze in de cel voor in DNA- of mRNA-gebonden vorm. Als de rijping van het mRNA verstoord wordt, schakelen ze over van de DNA-gebonden naar de mRNA-gebonden vorm. Deze schakelaar activeert vervolgens de celbescherming.

"Deze bevinding daagt een model uit dat al tientallen jaren bestaat voor een van de belangrijkste groepen oncogenen", zegt Dimitrios Papadopoulos, een postdoctoraal onderzoeker in het team van Eilers. "Mechanistisch gezien verklaart het veel biochemische eigenschappen van MYCN die nog niet eerder werden begrepen. Ze verklaren bijvoorbeeld de rol van subsecties van het MYCN-eiwit waarvan bekend was dat ze belangrijk zijn voor de MYCN-functie, maar niet waarom."

Basis voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen

In verschillende nationale en internationale samenwerkingsverbanden werkt de onderzoeksgroep van Eiler aan de ontwikkeling van medicijnen die zich op MYCN kunnen richten door de afbraak van deze eiwitten in kankercellen te induceren. Onderzoekers van het Massachusetts Institute of Technology (MIT) en het Institute of Molecular Biology in Mainz zijn hierbij betrokken.

"In de zoektocht naar deze medicijnen, bekend als PROTAC's, is het cruciaal om precies te weten hoe MYCN werkt en om te begrijpen met welke partners het eiwit interageert", legt Papadopoulos uit.

“PROTAC staat voor ‘proteolysis targeting chimera’ en verwijst naar nieuwe medicijnen die specifiek de afbraak van oncoproteïnen kunnen induceren. De volgende stap zal zijn om gerichte medicijnen te ontwikkelen die MYCN-mRNA-complexen aanvallen – we willen ook de exacte functie van deze verbindingen begrijpen. "

Meer informatie: Dimitrios Papadopoulos et al., Het MYCN-oncoproteïne is een RNA-bindende accessoire factor van het nucleaire exosoom-targetingcomplex, Molecular Cell (2024). DOI:10.1016/j.molcel.2024.04.007

Journaalinformatie: Moleculaire cel

Aangeboden door Julius-Maximilians-Universität Würzburg