Wetenschap
Onderzoek identificeert het mechanisme achter medicijnresistentie bij malariaparasieten
Samenwerkende onderzoekers hebben een verband ontdekt tussen het vermogen van malariaparasieten om resistentie te ontwikkelen tegen antimalariamedicijnen – met name artemisinine (ART) – via een cellulair proces dat transferribonucleïnezuur (tRNA)-modificatie wordt genoemd. tRNA-modificatie is een mechanisme waarmee cellen snel op stress kunnen reageren door RNA-moleculen in een cel te veranderen.
Deze ontdekking bevordert het begrip van hoe malariaparasieten reageren op door medicijnen veroorzaakte stress en resistentie ontwikkelen, en maakt de weg vrij voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen om resistentie te bestrijden.
Malaria is een door muggen overgebrachte ziekte die in 2022 249 miljoen mensen trof en wereldwijd 608.000 sterfgevallen veroorzaakte. Op ART gebaseerde combinatietherapieën, die ART-derivaten combineren met een partnergeneesmiddel, zijn eerstelijnsbehandelingen voor patiënten met ongecompliceerde malaria.
De ART-verbinding helpt het aantal parasieten te verminderen tijdens de eerste drie dagen van de behandeling, terwijl het partnergeneesmiddel de resterende parasieten elimineert. Plasmodium falciparum (P. falciparum), de dodelijkste soort Plasmodium die malaria bij mensen veroorzaakt, ontwikkelt echter gedeeltelijke resistentie tegen ART. Deze gedeeltelijke resistentie is wijdverspreid in Zuidoost-Azië en is nu ook in Afrika ontdekt.
In een artikel met de titel "herprogrammering van tRNA-modificatie draagt bij aan artemisinineresistentie in Plasmodium falciparum", gepubliceerd in Nature Microbiology , onderzoekers van de Antimbiotic Resistance Interdisciplinaire Research Group van de Singapore-MIT Alliance for Research and Technology (SMART), de onderzoeksonderneming van MIT in Singapore, in samenwerking met het Massachusetts Institute of Technology (MIT), Columbia University Irving Medical Center en Nanyang Technological University, Singapore, documenteer de nieuwe ontdekking:een verandering in een enkel tRNA, een klein RNA-molecuul dat betrokken is bij het vertalen van genetische informatie van RNA naar eiwit, geeft de malariaparasiet het vermogen om medicijnstress te overwinnen.
De studie beschrijft hoe tRNA-modificatie de reactie van de parasiet op ART kan veranderen en hem kan helpen de door ART geïnduceerde stress te overleven door zijn eiwitexpressieprofiel te veranderen, waardoor de parasiet resistenter wordt tegen het medicijn. Gedeeltelijke ART-resistentie veroorzaakt een vertraging in de uitroeiing van malariaparasieten na behandeling met op ART gebaseerde combinatietherapieën, waardoor deze therapieën minder effectief worden en vatbaarder voor falen van de behandeling.
“De groeiende resistentie van malaria tegen artemisinine, het huidige laatste medicijn tegen malaria, is een mondiale crisis die nieuwe strategieën en therapieën vereist. De mechanismen achter deze resistentie zijn complex en veelzijdig, maar onze studie onthult een cruciaal verband. We ontdekten dat de resistentie van de parasiet Het vermogen om een dodelijke dosis artemisinine te overleven houdt verband met de downregulatie van een specifieke tRNA-modificatie. Deze ontdekking maakt de weg vrij voor nieuwe strategieën om deze groeiende mondiale dreiging te bestrijden”, zegt Jennifer L. Small-Saunders, universitair docent geneeskunde bij de divisie. of Infectious Diseases bij CUIMC en eerste auteur van het artikel.
De onderzoekers onderzochten de rol van epitranscriptomics – de studie van RNA-modificaties in een cel – bij het beïnvloeden van medicijnresistentie bij malaria door gebruik te maken van de geavanceerde technologie en technieken voor epitranscriptomische analyse die bij SMART zijn ontwikkeld. Dit omvat het isoleren van het RNA van belang, tRNA, en het gebruik van massaspectrometrie om de verschillende aanwezige modificaties te identificeren.
Ze isoleerden en vergeleken de medicijngevoelige en medicijnresistente malariaparasieten, waarvan sommige werden behandeld met ART en andere onbehandeld bleven als controles. De analyse bracht veranderingen aan het licht in de tRNA-modificaties van medicijnresistente parasieten, en deze modificaties waren gekoppeld aan de verhoogde of verminderde translatie van specifieke genen in de parasieten.
Het veranderde translatieproces bleek het onderliggende mechanisme te zijn voor de waargenomen toename van de resistentie tegen geneesmiddelen. Deze ontdekking vergroot ook ons begrip van hoe microben en kankercellen de normale functie van RNA-modificaties exploiteren om de toxische effecten van medicijnen en andere therapieën te dwarsbomen.
“Ons onderzoek, het eerste in zijn soort, laat zien hoe tRNA-modificatie rechtstreeks de resistentie van de parasiet tegen ART beïnvloedt, wat de potentiële impact van RNA-modificaties op zowel ziekte als gezondheid benadrukt. Hoewel RNA-modificaties al tientallen jaren bestaan, blijft hun rol bij het reguleren van cellulaire processen is een opkomend vakgebied. Onze bevindingen benadrukken het belang van RNA-modificaties voor de onderzoeksgemeenschap en de bredere betekenis van tRNA-modificaties bij het reguleren van genexpressie”, zegt Peter Dedon, co-hoofdhoofdonderzoeker bij SMART AMR, professor aan het MIT en een van de onderzoekers. auteurs van het artikel.
"Bij SMART AMR lopen we voorop bij het onderzoeken van epitranscriptomics bij infectieziekten en antimicrobiële resistentie. Epitranscriptomics is een opkomend veld in malariaonderzoek en speelt een cruciale rol in de manier waarop malariaparasieten zich ontwikkelen en reageren op stress", zegt Peter Preiser, co -Lead Principal Investigator bij SMART AMR, hoogleraar Moleculaire Genetica en Celbiologie bij NTU Singapore en een van de auteurs van het artikel.
"Deze ontdekking laat zien hoe medicijnresistente parasieten epitranscriptomische stressreactiemechanismen exploiteren om te overleven, wat vooral belangrijk is voor het begrijpen van de parasietbiologie."
Het onderzoek legt de basis voor de ontwikkeling van betere hulpmiddelen om RNA-modificaties en hun rol in resistentie te bestuderen en tegelijkertijd nieuwe wegen te openen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. Er is momenteel weinig onderzoek gedaan naar RNA-modificerende enzymen, vooral die welke verband houden met resistentie, en ze zijn aantrekkelijke doelwitten voor de ontwikkeling van nieuwe en effectievere medicijnen en therapieën.
Door het vermogen van de parasiet om deze modificaties te manipuleren te belemmeren, kan worden voorkomen dat er resistentie tegen geneesmiddelen ontstaat. Onderzoekers van SMART AMR streven actief naar de ontdekking en ontwikkeling van kleine moleculen en biologische therapieën die zich richten op RNA-modificaties in virussen, bacteriën, parasieten en kanker.