Gepubliceerd in de Molecular Cell tijdschrift op 19 juli, toonde een onderzoeksstudie van het Hatters Laboratory aan dat ongepaste eiwitaggregatie verband houdt met slechte resultaten voor de gezondheid en overleving van cellen, vooral in neuronen bij neurodegeneratieve ziekten.

De studie onderzocht de moleculaire drijvende krachten die ervoor zorgen dat verkeerd gevouwen eiwitten abnormaal aan elkaar plakken en keek naar de impact op kleverige eiwitten op de omringende eiwitten in een cel, met name hoe proteostase-systemen deze kleverige eiwitten detecteren om te voorkomen dat ze aggregeren.

Het onderzoek is het resultaat van een samenwerking tussen professor Rohit Pappu van de Washington University, onderzoekers van de University of Melbourne, waaronder Ph.D. student en gelijkwaardige eerste auteur, Yoon Hee Choi, Professor David Ascher, Dr. Dezerae Cox en Angelique Haynes en onderzoekers van de Universiteit van Leeds.

"We ontdekten dat er bepaalde eiwitten waren die normaal eiwitvouwing reguleren - moleculaire chaperonnes genoemd - die heel specifiek zijn voor het detecteren van bepaalde stickerpatronen. Dit is een belangrijke bevinding omdat het informeert hoe cellen detecteren wanneer eiwitten abnormaal aggregeren", zei professor Hatters.

Eiwitten zijn fundamenteel voor het functioneren van cellen en celoverleving en proliferatie vereist dat eiwitten zich vouwen en andere eiwitten binden.

"Wanneer eiwitten niet goed vouwen, kunnen tussenliggende 'verkeerd gevouwen' vormen - bekend als ongevouwen eiwitafzettingen (UPOD's) - aan elkaar plakken tot aggregaten. Dergelijke aggregaten ontstaan ​​​​in veel ziektesituaties, wanneer de moleculaire systemen die de eiwitvouwing en -klaring regelen 'proteostase ' kapot gaan," zei Choi.

De studie benadrukte dat eiwitten die minder stabiel waren, meer kans hadden om te aggregeren en geassocieerd te worden met ziekte. Bevindingen suggereren dat dit wordt gedaan door de ongepaste aggregatie van verkeerd gevouwen formulieren met verschillende subeenheden die verschillende "sticker" -codes detecteren die de aggregatie sturen. De eiwitten zijn betrokken bij een groot aantal ziekten, waaronder kankers, aangeboren aandoeningen, ziekten van het zenuwstelsel, stofwisselingsstoornissen en huidziekten.

Er werden specifieke patronen van stickers gevonden die belangrijk waren om de aggregatie te sturen en die ervoor zorgden dat andere omringende omstander-eiwitten in de cel samenklonterden. Het werk toonde aan dat bepaalde klassen aminozuren de beste stickers waren - tyrosine en fenylalanine - en dat het patroon van de aminozuren belangrijk was voor hoe omstanders-eiwitten op ongepaste wijze werden samengevoegd en hoe moleculaire chaperonnes de gevormde aggregaten herkenden.

"De volgende stap is om de mechanismen hiervan beter te begrijpen. Dit kan nuttig zijn bij toekomstige pogingen om cellen te herprogrammeren om eiwitaggregaten beter op te ruimen, zoals bij ziekten waar ze zich op grote schaal ophopen", zei professor Hatters.