Als onderdeel van onze immuunafweer zoeken cytotoxische T-cellen - of killer-T-cellen - cellen die geïnfecteerd of kankerachtig zijn op en vernietigen ze. Dit proces is essentieel voor de afweer van het lichaam tegen ziekten.

Deze gespecialiseerde immuuncellen zijn bewapend met lytische korrels die twee belangrijke componenten voor immuunaanvallen bevatten:perforine (eiwitten die gaten in de doelcellen slaan) en granzymen (die toegang krijgen via deze gaten en uiteindelijk ziekteverwekkende cellen doden).

T-cellen nestelen zich in gerichte zieke cellen en vormen een intieme verbinding tussen de twee, de 'cytotoxische immunologische synaps'.

Een onderzoeksteam van de EMBL Australia Node van UNSW Sydney in Single Molecule Science in de School of Biomedical Sciences heeft ontdekt dat mechanische krachten die door T-cellen worden gegenereerd, beïnvloeden hoe effectief perforine door tumorcelmembranen kan dringen. In een artikel dat vandaag is gepubliceerd in Developmental Cell , beschrijven ze de celinteracties en de integratie van krachten aan zowel de voor- als achterkant van de cel.

De onderzoekers ontdekten fysieke krachten in T-cellen die lytische korrels voortstuwen naar de immunologische synaps waar hun nuttige lading wordt vrijgegeven. Deze krachten stellen T-cellen ook in staat om gebieden van het kankercelmembraan te grijpen waar de membranen van zowel immuun- als doelcellen worden getrokken en gemanipuleerd.

"Het was heel opwindend om te ontdekken dat, naast de mechanische spanning en biochemische configuratie, de vorm van het doelcelmembraan een belangrijke rol speelt bij het doden van kankercellen door T-cellen," zei Dr. Daryan Kempe van UNSW Medicine &Health, die leidde het onderzoek.

Door de membranen van tumorcellen in een bepaalde richting uit te rekken en te buigen, maakten T-cellen het voor perforine gemakkelijker om door te dringen, maar alleen als de membranen in de goede richting waren gebogen.

Voorkeur voor naar buiten gekromde celmembranen

Met behulp van menselijke melanoomcellijnen toonden de onderzoekers aan dat perforine bij voorkeur naar buiten gekromde tumorcelmembranen perforeerde in plaats van naar binnen gekromde. De auteurs denken dat deze vooringenomenheid ervoor zorgt dat de lading van de moordenaar wordt afgeleverd bij de beoogde ontvanger, en ook een ander niveau van bescherming voor de T-cellen tegen hun eigen aanval zou kunnen zijn.

"Als de korrels arriveren, wordt hun inhoud geleegd in dit deel van het membraan dat zeer sterk gebogen is. Dat er een vooroordeel was tussen positief gebogen en negatief gebogen membranen was volkomen onverwacht", zei EMBL Australia Group Leader, universitair hoofddocent Maté Biro bij UNSW Medicine &Health, die senior auteur en teamleider was.

De mechanische eigenschappen van cellen meten

Biro zei dat de meeste experimenten waren gebaseerd op delicate biofysische tests met kankercellijnen en T-cellen geïsoleerd uit gezonde bloeddonoren en muizen. Ze gebruikten zeer nauwkeurige microfluïdische pompen, computergestuurde micromanipulatoren en micropipetten waarin de druk onafhankelijk kon worden geregeld.

"Met deze techniek kunnen we het hele geïntegreerde proces echt uit elkaar halen omdat het zo'n gecontroleerde methode is. De ene micropipet pakt een T-cel op en de andere pakt een tumorcel op, en we brengen ze in contact met een microscoop."

"We brengen het hele cytotoxische proces in beeld. Tegelijkertijd kunnen we, omdat we de exacte druk in elk van de micropipetten controleren en kennen, ook de mechanische eigenschappen van de cellen meten terwijl ze op elkaar inwerken en deelnemen aan het proces," zei Biro .

Deze studie draagt ​​bij aan het begrip van fundamentele mechanismen die betrokken zijn bij hoe T-cellen ziekteverwekkende of aangetaste cellen in ons lichaam vernietigen. Wetende dat er ook mechanische krachten in het spel zijn wanneer porievormers, zoals perforine, door doelcellen dringen, zou onderzoekers ook kunnen helpen om te onderzoeken hoe deze eiwitten op moleculair niveau werken. + Verder verkennen

Immuunsysteem gebruikt porievormend eiwit om ongewenste cellen te doden