Wetenschappers van de Janelia Research Campus van HHMI hebben een nieuw soort synaps ontdekt in de kleine haartjes op het oppervlak van neuronen.

De vaak over het hoofd geziene uitsteeksels die primaire trilhaartjes worden genoemd, bevatten speciale knooppunten die fungeren als een snelkoppeling om signalen snel en rechtstreeks naar de celkern te sturen, waardoor veranderingen worden veroorzaakt in het chromatine van de cel dat chromosomen vormt.

"Deze speciale synaps vertegenwoordigt een manier om te veranderen wat er in de kern wordt getranscribeerd of gemaakt, en dat verandert hele programma's", zegt Janelia Senior Group Leader David Clapham, wiens team het nieuwe onderzoek leidde dat is gepubliceerd in Cell . De effecten in de cel zijn niet alleen van korte duur, voegt hij eraan toe - sommige kunnen van lange duur zijn. "Het is als een nieuwe dock op een cel die uitdrukkelijke toegang geeft tot chromatineveranderingen, en dat is erg belangrijk omdat chromatine zoveel aspecten van de cel verandert."

Het is bekend dat synapsen optreden tussen het axon van één neuron en de dendrieten van andere neuronen, maar zijn nooit waargenomen tussen het axon van het neuron en het primaire cilium. Janelia's hoge resolutie microscopen en innovatieve tools stelden de onderzoekers in staat om diep in de cel en trilhaartjes te kijken om de synaps, de signaalcascade in de cel en de veranderingen in de kern te observeren.

De ontdekking van de ciliaire synaps zou wetenschappers kunnen helpen beter te begrijpen hoe langetermijnveranderingen in cellen worden gecommuniceerd. De trilhaartjes, die zich uitstrekken van het binnenste van de cel, nabij de kern, naar de buitenkant, zouden cellen een snellere en selectievere manier kunnen bieden om deze langetermijnveranderingen door te voeren, zegt Clapham.

"Dit ging allemaal over zien - en Janelia stelt ons in staat om te zien zoals we voorheen niet konden zien", zegt Clapham. "Het opent veel mogelijkheden waar we niet aan hadden gedacht."

Beeldvorming van trilharen

Bijna elke cel in ons lichaam heeft een enkele primaire cilium, wat waarschijnlijk een overblijfsel is van onze eencellige voorouders. Sportieve signaaldetecterende receptoren, trilhaartjes spelen een belangrijke rol bij de celdeling tijdens de ontwikkeling. Sommige trilhaartjes, zoals die in onze longen of de staart van een zaadcel, vervullen ook later in het leven belangrijke functies.

Het was echter onduidelijk waarom andere cellen in ons lichaam, inclusief neuronen, dit haarachtige uitsteeksel ter grootte van een bacterie tot volwassenheid vasthielden. Wetenschappers hadden deze trilhaartjes grotendeels genegeerd omdat ze moeilijk te zien waren met traditionele beeldvormingstechnieken. Maar recentelijk hebben betere beeldbewerkingstools belangstelling gewekt voor deze kleine aanhangsels.

Shu-Hsien Sheu, senior wetenschapper bij Janelia en eerste auteur van de nieuwe studie, geeft toe dat hij, hoewel hij was opgeleid als neurowetenschapper en neuropatholoog, alleen als postdoc in het Clapham Lab over trilhaartjes op neuronen leerde. Geïntrigeerd besloot Sheu om het organel in hersenweefsel beter te bekijken, om te zien wat hij zou kunnen leren.

Sheu gebruikte zijn expertise in gerichte ionenbundel-scanning elektronenmicroscopie, of FIB-SEM, om de trilhaartjes goed te bekijken. Met de krachtige microscoop kon het team zien dat er een verbinding of synaps was tussen het axon van het neuron en het cilium dat buiten het cellichaam uitsteekt. De structurele kenmerken van deze verbindingen lijken op die in bekende synapsen, waardoor ze deze verbindingen de "axon-cilium" synaps of "axo-ciliaire" synaps noemen.

Vervolgens ontwikkelde het team nieuwe biosensoren en chemische hulpmiddelen om de functie van deze nieuw ontdekte structuur te bestuderen. De onderzoekers gebruikten ook een opkomende beeldvormingsmodaliteit - fluorescentielevensduurbeeldvorming (FLIM) - om betere metingen te doen van biochemische gebeurtenissen in de trilhaartjes. "Ik heb FLIM tijdens de pandemie geleerd om een ​​aantal technische uitdagingen aan te pakken. Het bleek een gamechanger te zijn", zegt Sheu.

Met deze tools kon het team stap voor stap laten zien hoe de neurotransmitter serotonine uit het axon vrijkomt op receptoren op de cilia. Dit veroorzaakt een signaalcascade die de chromatinestructuur opent en veranderingen in genomisch materiaal in de celkern mogelijk maakt. "Functie is wat statische structuren tot leven brengt", zegt Sheu. "Toen we eenmaal zeker waren van de structurele bevinding, hebben we de functionele eigenschappen ervan grondig onderzocht."

Sheu zegt dat de door nieuwsgierigheid gedreven onderzoeksfilosofie van HHMI de ontdekking mogelijk heeft gemaakt, wat misschien niet mogelijk was in een traditionele onderzoeksomgeving. "Dit is een goed voorbeeld van hoe we van waarnemingen ontdekkingen kunnen maken."

Lange termijn veranderingen

Omdat de signalen die over de ciliaire synaps gaan, veranderingen in genomisch materiaal in de kern mogelijk maken, zijn ze waarschijnlijk verantwoordelijk voor veranderingen op langere termijn in neuronen dan signalen die van axonen naar dendrieten worden doorgegeven, zeggen de onderzoekers. Deze veranderingen kunnen van uren tot dagen tot jaren duren, afhankelijk van de eiwitten waarvoor het chromatine codeert.

Het nieuwe onderzoek keek specifiek naar receptoren voor serotonine, een neurotransmitter die wijdverspreid is in de hersenen en die een belangrijke rol speelt bij alertheid, geheugen en angst. Er zijn ten minste zeven tot tien andere receptoren op de trilharen voor verschillende neurotransmitters die nu moeten worden onderzocht. Cilia op andere cellen buiten de hersenen, zoals de lever en de nier, verdienen ook een nadere beschouwing.

Langs de lijn zou een beter begrip van de rol van deze ciliaire synapsen en receptoren wetenschappers kunnen helpen bij het ontwikkelen van meer selectieve medicijnen. Geneesmiddelen die zich richten op serotoninetransporters worden gebruikt om depressie te behandelen, terwijl serotonine ook is gekoppeld aan onze slaap-waakcyclus.

"Alles wat we leren over biologie kan nuttig zijn voor mensen om een ​​beter leven te leiden", zegt Clapham. "Als je erachter kunt komen hoe biologie werkt, kun je dingen oplossen." + Verder verkennen

Primaire trilhaartjes bij medulloblastoom:mechanismen bieden behandelingsmogelijkheden