Nieuw beschreven stukken superstil DNA onthullen een nieuwe benadering om celidentiteit te herprogrammeren voor gebruik in regeneratieve geneeskundestudies en op een dag in de kliniek, volgens een studie in Moleculaire cel vorige week door onderzoekers van de Perelman School of Medicine aan de Universiteit van Pennsylvania.

"Vroeger, de meeste laboratoria, inclusief de mijne, gebruikte genactivators om een ​​nieuw programma aan te zetten om de identiteit in een bepaalde cel te veranderen, " zei senior auteur Ken Zaret, doctoraat, directeur van het Penn Institute for Regenerative Medicine en hoogleraar cel- en ontwikkelingsbiologie. "Onze studie toont aan dat we in sommige gevallen de genenrepressiemachinerie van een cel moeten demonteren om belangrijke genen te activeren om de identiteit van een cel te herprogrammeren."

Het team probeerde huidcellen te herprogrammeren om nieuwe levercellen te maken. Conversies van het ene celtype naar het andere hebben meestal een lage efficiëntie, en deze studie identificeert één reden waarom. Het langetermijndoel van dit preklinische onderzoek is om ziek leverweefsel aan te kunnen vullen met gezond weefsel afkomstig uit ander weefsel, zoals huidcellen, van hetzelfde individu in een proces dat directe celherprogrammering wordt genoemd

Het Zaret-lab heeft een extreme vorm van genuitschakeling ontward, het openen van gebieden van strak gewonden DNA die moeilijk te bereiken zijn voor activatoren om bepaalde genen aan te zetten. Ze vonden de regio's door een toename van chemische verknoping te karakteriseren doordat DNA meer verdicht is in de steigers van onderdrukte regio's van chromosomen

"Denk aan een stuk vislijn dat al een tijdje in gebruik is, met verschillende knopen langs de lengte, Zaret zei. "De geknoopte gebieden zijn gemakkelijker verknoopte gebieden, als gevolg van het feit dat ze superstille gebieden van DNA zijn."

Voor het lichaam om zijn meer dan 200 verschillende celtypes te behouden, cellen moeten genen activeren die specifiek zijn voor hun type en tegelijkertijd genen van alternatieve typen onderdrukken. De meeste genen in tot zwijgen gebrachte DNA-regio's (niet beschikbaar om te worden "gelezen" en in een eiwit te worden verwerkt) zijn typisch functies die niet door het huidige celtype worden gebruikt. Zaret vergelijkt het met verzekeringen, zodat cellen hun identiteit niet door elkaar halen. die problemen kunnen veroorzaken zoals ongecontroleerde, kankercelreplicaties, of zodat hersen- of levergenen niet tot expressie worden gebracht in huidcellen, bijvoorbeeld.

Het team karakteriseerde de eiwitten die helpen om de regio's "geknoopt" te maken en ontdekte dat ze complexer waren dan verwacht. "We vonden meer soorten verschillende eiwitten dan we dachten, " zei Zaret. Om dit te doen, ze schakelden de activiteit in van genen die ooit tot zwijgen waren gebracht in menselijke huidcellen die in kweek waren gekweekt om te zien of het geknoopte domein gemakkelijker zou openen wanneer elk werd geëlimineerd. Van de 50 geteste eiwitten, sommige zijn ook gemuteerd in neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Lou Gehrig.

"Hoewel de meeste herprogrammerende genen zich niet in deze superstille DNA-gebieden bevinden, zeer belangrijke genen zijn; dus dit geeft ons een nieuwe manier om na te denken over herprogrammeren, " Zei Zaret. Het uiteindelijke doel van hun studie is om efficiëntere manieren te vinden om het ene celtype in het andere te herprogrammeren door tot zwijgen gebrachte genen te wekken en activatoren toe te voegen.