De ernstige en slopende genetische ziekte Xeroderma pigmentosum belemmert cellen om UV-geïnduceerde DNA-schade te herstellen. Wetenschappers van CeMM hebben een medicijn gevonden dat is goedgekeurd voor de behandeling van diabetes om de impact van het gendefect in celcultuur te verlichten, wat leidde tot de ontdekking van een voorheen onbekend DNA-reparatiemechanisme. De studie is gepubliceerd in Moleculaire cel .

De vernietigende kracht van UV-straling op DNA-moleculen is pas volledig zichtbaar, wanneer herstelmechanismen falen:patiënten met de zeldzame genetische ziekte Xeroderma pigmentosum - ook bekend als 'maankinderen' - ontwikkelen ontstekingen bij blootstelling aan slechts kleine hoeveelheden zonlicht, ruwe gezwellen en uiteindelijk huidkanker komt vaak voor op jonge leeftijd. De ernstige aandoening wordt veroorzaakt door mutaties in de genen voor de nucleotide-excisieherstelroute (NER) - het enige bekende mechanisme dat zich bezighoudt met UV-geïnduceerde DNA-schade in menselijke cellen. Hoewel voor het eerst beschreven in 1874, Xeroderma pigmentosum heeft tot op heden geen enkele curatieve behandeling.

Onder leiding van Joanna Loizou, Hoofdonderzoeker bij het CeMM Research Center for Molecular Medicine van de Oostenrijkse Academie van Wetenschappen, en samen met medewerkers van de Medische Universiteit van Wenen en de IRB Barcelona, de wetenschappers van CeMM ontdekten in hun meest recente publicatie dat het door de FDA goedgekeurde diabetesmedicijn acetodexamide de veerkracht van NER-deficiënte cellen tegen UV-straling in vitro aanzienlijk verbetert. Daarboven, de studie gepubliceerd in Moleculaire cel identificeerde het verantwoordelijke moleculaire werkingsmechanisme - een tot nu toe onbekende, NER-onafhankelijk reparatiemechanisme voor UV-geïnduceerde DNA-schade. In het onderzoek is het gebruik van acetohexaamide bij patiënten met Xeroderma pigmentosum niet getest.

Voor hun studie de wetenschappers van Loizou's team ontwikkelden een speciale chemische screeningsaanpak voor verbindingen die Xeroderma pigmentosum-ziektecellen in staat zouden stellen om beter te overleven bij UV-behandeling. Met behulp van de CLOUD (Cemm Library of Unique Drugs), deze benadering leidde tot de identificatie van acetohexamide:door Xeroderma pigmentosum-ziektecellen te behandelen met het diabetesmedicijn, deze cellen zouden nu door UV veroorzaakte DNA-schade efficiënter kunnen herstellen. Een veelvoud van opeenvolgende experimenten leidde uiteindelijk tot de opheldering van het onderliggende moleculaire mechanisme:acetodexamide leidt tot de afbraak van het DNA-reparatie-enzym MUTYH, het triggeren van een tot nu toe onbekend NER-onafhankelijk mechanisme voor het verwijderen van UV-geïnduceerde DNA-schade.

"MUTYH is niet eerder betrokken geweest bij het verwijderen van door UV veroorzaakte laesies, " benadrukt Abdelghani Mazouzi, eerste auteur van de studie. "Echter, onze gegevens tonen gezamenlijk aan dat het antidiabetische geneesmiddel acetohexamide de gevoeligheid van NER-deficiënte cellen kan verlichten en het herstel van UV-laesies kan verbeteren door de afbraak van MUTYH. DNA-schade beter", vat Joanna Loizou samen. "Die bevindingen zijn niet alleen een waardevolle bijdrage aan de fundamentele, moleculair begrip van DNA-reparatie, maar zou ook de weg kunnen effenen voor een nieuwe therapeutische benadering voor deze ernstige en slopende ziekte, waarvoor geen curatieve behandeling bestaat".