Helge Grosshans en zijn groep aan het Friedrich Miescher Instituut voor Biomedisch Onderzoek (FMI) hebben twee verschillende manieren van transcriptiebeëindiging geïdentificeerd - één afhankelijk van, en een onafhankelijk van, het sterk geconserveerde exoribonuclease XRN2. In een vruchtbare samenwerking tussen wet-lab en computationele biologen, ze ontdekten dat de promotor van een gen het mechanisme voor de beëindiging van de transcriptie bepaalt.

Wanneer genetische informatie wordt getranscribeerd van DNA naar RNA, het is niet alleen belangrijk waar het proces begint, maar ook waar het stopt. Falen van beëindiging veroorzaakt "readthrough" in aangrenzende genen, hun regulering verstoren of verspillende en mogelijk schadelijke fusietranscripten genereren. Maar, zoals FMI-groepsleider Helge Grosshans opmerkt, "Transcriptiebeëindiging is grotendeels een zwarte doos geweest; afgezien van een opkomende consensus over het belang van een eiwit dat bekend staat als exoribonuclease 2 (XRN2), was er weinig bekend over relevante factoren en mechanismen."

Grosshans en zijn groep hebben nu in meer detail gekeken naar transcriptieterminatie bij de rondworm Caenorhabditis elegans. Hun bevindingen zijn gepubliceerd in het tijdschrift Genen en ontwikkeling .

In hun studie hebben de wetenschappers onderzochten de effecten van het inactiveren van XRN2. Ze ontdekten dat transcriptie niet kon worden beëindigd aan de uiteinden van veel genen - zoals verwacht. Onverwacht, echter, voor veel andere genen, beëindiging gebeurde normaal. Grosshans merkt op:"Onze resultaten laten zien dat sommige genen XRN2 nodig hebben voor beëindiging, terwijl anderen dat niet doen. In feite, transcriptie van de laatste lijkt ongevoelig voor terminatie door XRN2-activiteit."

Verdere analyse van de twee klassen van genen onthulde dat de wijze van terminatie werd gespecificeerd door genpromotors. Grosshans legt uit:"Dit was een grote verrassing. Promoters bevinden zich naast de transcriptionele startplaats, bepalen wanneer en waar transcriptie begint, terwijl beëindiging plaatsvindt aan het uiteinde van een gen. We hadden verwacht factoren te vinden die de wijze van beëindiging bepalen in de buurt van de plaats van beëindiging zelf; in plaats daarvan, het vermogen van XRN2 om transcriptie te beëindigen was al gespecificeerd door de promotor."

Op basis van deze observatie en het feit dat XRN2 bindt aan beide klassen van genen - degenen die het nodig hebben voor terminatie en degenen die dat niet doen - stellen de wetenschappers twee werkingsmodi voor transcriptieterminatie voor. In de eerste modus, de interactie van XRN2 met de transcriptiemachinerie aan het einde van een gen scheidt deze machinerie van het DNA, het afschrift vrijgeven. In de seconde, de transcriptiemachines kunnen verschillen in samenstelling of configuratie, voorkomen dat XRN2 zijn interactie met DNA verstoort. Beëindiging is dan het gevolg van andere moleculaire processen.

Grosshans concludeert:"Onze bevindingen zijn een eerste stap naar een beter begrip van transcriptieterminatie. Een belangrijke vraag die nu moet worden beantwoord, is welke factoren XRN2-onafhankelijke terminatie aandrijven."