De werkzame stoffen van veel medicijnen zijn natuurlijke producten, zo genoemd omdat vaak alleen micro-organismen in staat zijn om de complexe structuren te produceren. Vergelijkbaar met de productielijn in een fabriek, grote enzymcomplexen brengen deze actieve stofmoleculen samen. Een team van de Technische Universiteit van München (TUM) en de Goethe Universiteit Frankfurt is er nu in geslaagd om de basismechanismen van een van deze moleculaire fabrieken te onderzoeken.

Veel belangrijke medicijnen zoals antibiotica of actieve middelen tegen kanker zijn natuurlijke producten die worden opgebouwd door micro-organismen, bijvoorbeeld bacteriën of schimmels. In het laboratorium, deze natuurlijke producten zijn vaak niet of slechts met veel moeite te maken. Het startpunt van een groot aantal van dergelijke verbindingen zijn polyketiden, dat zijn koolstofketens waar elk tweede atoom een ​​dubbele binding heeft met een zuurstofatoom.

In een microbiële cel zoals in de Photorhabdus luminescens bacterie, ze worden geproduceerd met behulp van polyketidesynthasen (PKS). Om stap voor stap de gewenste moleculen op te bouwen, in de eerste fase van PKS type II-systemen, vier eiwitten werken samen in veranderende 'teams'.

In een tweede fase, ze worden vervolgens door verdere enzymen gemodificeerd tot het gewenste natuurlijke product. Voorbeelden van bacteriële natuurproducten die op die manier worden geproduceerd zijn, onder andere, de klinisch gebruikte tetracycline-antibiotica of doxorubicine, een medicijn tegen kanker.

Interdisciplinaire samenwerking

Hoewel de gewijzigde stappen van de tweede fase goed zijn bestudeerd voor veel actieve middelen, er is tot nu toe nauwelijks inzicht in de algemene werking van de eerste fase van deze moleculaire fabrieken waar het zeer reactieve polyketide-tussenproduct aan het enzymcomplex wordt gebonden en beschermd zodat het niet spontaan kan reageren.

Dit gat wordt nu gedicht door de resultaten van de samenwerking tussen de werkgroepen van Michael Groll, hoogleraar biochemie aan de Technische Universiteit van München, en Helge Bode, hoogleraar moleculaire biotechnologie aan de Goethe-universiteit Frankfurt, die zijn gepubliceerd in het gerenommeerde wetenschappelijke tijdschrift Natuurchemie .

Bevindingen inspireren tot nieuwe syntheses van actieve middelen

"In het kader van dit werk we waren voor het eerst in staat om complexen van de verschillende partnereiwitten van type II polyketidesynthase te analyseren met behulp van röntgenstructuuranalyse en begrijpen nu de volledige katalytische cyclus in detail, " legt Michael Groll uit.

"Op basis van deze bevindingen in de toekomst zal het mogelijk zijn om de centrale biochemische processen gericht te manipuleren en zo de basisstructuren te veranderen in plaats van zich te beperken tot de decorerende enzymen, " voegt Helge Bode toe.

Hoewel het een lange weg is om verbeterde antibiotica en andere medicijnen te ontwikkelen, beide groepen zijn optimistisch dat nu ook de structuur en het mechanisme van de ontbrekende onderdelen van de moleculaire fabriek kan worden verklaard. "We hebben al veelbelovende gegevens van de verdere eiwitcomplexen, " zegt Maximiliaan Schmalhofer, die als promovendus in München bij het onderzoek betrokken was.