Onderzoekers van het Lineberger Comprehensive Cancer Center van de University of North Carolina hebben het mechanisme ontdekt dat verklaart hoe een onderzoek naar kankertherapie zou kunnen werken - een bevinding die volgens hen belangrijk kan zijn voor het ontwerp van potentiële nieuwe therapieën.

In het journaal ACS Chemische Biologie , onderzoekers leggen uit hoe de onderzoeksverbinding ONC201 mogelijk werkt in kankercellen. ONC201 wordt geëvalueerd in meerdere klinische onderzoeken, maar onderzoekers meldden dat het mechanisme achter de werking ervan onduidelijk was.

"We konden het mechanisme voor dit medicijn dat anderen hadden gevonden niet bevestigen, " zei Lee M. Graves van UNC Lineberger, doctoraat, professor in de UNC School of Medicine Department of Pharmacology. "We dachten dat er een ander doelwit was, dus gingen we op zoek."

ONC201, die wordt ontwikkeld door de Oncoceutics Inc., heeft een versnelde aanwijzing gekregen van de Amerikaanse Food and Drug Administration voor de behandeling van bepaalde terugkerende gliomen. UNC Lineberger-onderzoekers hebben ook de mogelijke anti-tumorigene effecten van ONC201 in menselijke eierstokkankercellen bestudeerd. UNC Lineberger's Victoria Bae-Jump, MD, doctoraat, een professor in de UNC afdeling Obstetrie &Gynaecologie, rapporteerde voorlopige gegevens op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Association for Cancer Research in april die aantoonden dat de verbinding de groei van eierstoktumoren in preklinische modellen verminderde. De gegevens suggereren dat ONC201 een nieuwe behandeling voor eierstokkanker zou kunnen zijn. In aanvulling, ze is betrokken bij een fase II klinische studie om de verbinding te bestuderen als een mogelijke behandeling voor patiënten met type 2 endometriumkanker in het NC Cancer Hospital.

Om beter te begrijpen wat de verbinding in de cellen doet, Graves en zijn collega's werkten met nieuwe "chemische analogen" van ONC201 van het bedrijf Madera Therapeutics LLC. Ze deden een experiment - Graves zei dat het verwant was aan een "visexpeditie" in de cellen - waarbij ze de chemische analogen als aas gebruikten. Vervolgens gebruikten ze affiniteitschromatografie en massaspectrometrie om te zien wat ze met de verbindingen hadden gevangen. Ze ontdekten de verbindingen gebonden aan een molecuul dat bekend staat als het humane mitochondriale caseinolytische protease P-molecuul, of ClpP.

"We toonden aan dat onze verbindingen niet alleen binden aan ClpP, maar ze activeerden het, " hij zei.

Wanneer geactiveerd, Van ClpP is bekend dat het een rol speelt in mitochondriën. Genaamd de "krachtpatser van de cel, " mitochondriën helpen bij het genereren van energie voor cellen. Graves zei dat het ClpP-molecuul een vernietigende kracht is in mitochondriën - het kauwt eiwitten op. Onderzoekers hebben vragen over de functie van ClpP bij kanker, maar ze geloven dat het ervoor kan zorgen dat energieactiviteiten in cellen veranderen.

"Er is enig bewijs dat er andere metabole kwetsbaarheden zijn die de mitochondriën nodig hebben op een manier die we niet helemaal begrijpen, maar door de mitochondriën buiten werking te stellen, geeft ons een selectieve actie tegen kankercellen, ' zei Graves.

Hun bevinding verschilt van wat wetenschappers eerder dachten dat de verbinding deed in kankercellen - dat het betrokken was bij het verstoren van de activiteit van de dopaminereceptor.

"We zeggen niet dat het niet mogelijk is, maar onze gegevens ondersteunen de dopaminereceptor niet als een belangrijk doelwit, ' zei Graves.

De bevinding verheldert niet alleen het mechanisme van Onc201 en de verwante Madera-analogen, Graves zei, maar het onthult ook ClpP als een nieuw doelwit dat onderzoekers zouden kunnen proberen met andere potentiële kankerbehandelingsmiddelen.

"We denken dat er veel interesse zal zijn in het ontwikkelen van andere antikankermoleculen om ClpP aan te pakken, " hij zei.