Een team van wetenschappers van de Universiteit van Californië, Irvine, denkt dat ze een speciaal antilichaam hebben ontdekt dat kan leiden tot een behandeling voor retinitis pigmentosa, een aandoening die verlies van centraal zicht veroorzaakt, evenals nacht- en kleurenzicht.

De studie, "Structurele basis voor de allosterische modulatie van rodopsine door nanobody-binding aan zijn extracellulaire domein", werd gepubliceerd in Nature Communications .

Retinitis pigmentosa (RP) is een groep erfelijke oogziekten die het netvlies achter in het oog aantasten. Het wordt veroorzaakt door de dood van cellen die lichtsignalen detecteren, ook wel fotoreceptorcellen genoemd. Er is geen remedie bekend voor RP, en de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor deze aandoening is afhankelijk van cel- en gentherapieën.

UCI-onderzoekers hebben hun onderzoek gericht op een specifiek molecuul waarvan zij denken dat het een behandeling zal bieden voor rhodopsine-geassocieerde autosomaal dominante RP (adRP). Het molecuul, rodopsine, is een belangrijk lichtgevoelig molecuul in het menselijk netvlies. Het wordt aangetroffen in staaffotoreceptorcellen en mutaties in het rodopsinegen zijn een primaire oorzaak van adRP.

"Meer dan 150 mutaties in rodopsine kunnen retinitis pigmentosa veroorzaken, waardoor het een uitdaging wordt om gerichte gentherapieën te ontwikkelen", zegt Krzysztof Palczewski, Ph.D., Donald Bren Professor, UCI School of Medicine. "Vanwege de hoge prevalentie van RP is er echter aanzienlijk geïnvesteerd in onderzoeks- en ontwikkelingsinspanningen om nieuwe behandelingen te vinden."

Hoewel rodopsine al meer dan een eeuw wordt bestudeerd, zijn de belangrijkste details van het mechanisme voor het omzetten van licht in een cellulair signaal moeilijk experimenteel te onderzoeken. Voor deze studie gebruikten onderzoekers een speciaal type van een lama afgeleid antilichaam, bekend als een nanobody, dat het proces van fotoactivatie van rodopsine kan stoppen, waardoor het met hoge resolutie kan worden onderzocht.

"Ons team heeft nanobodies ontwikkeld die werken via een nieuw werkingsmechanisme. Deze nanobodies hebben een hoge specificiteit en kunnen de doel-rodopsine extracellulair herkennen", zegt David Salom, Ph.D., onderzoeker en projectwetenschapper, UCI School of Medicine. "Hierdoor kunnen we deze GPCR in een niet-signalerende staat vergrendelen."

Wetenschappers ontdekten dat deze nanobodies zich richten op een onverwachte plaats op het rodopsinemolecuul, vlakbij de locatie waar retinaldehyde bindt. Ze ontdekten ook dat het stabiliserende effect van deze nanobodies ook kan worden toegepast op rodopsinemutanten die in verband worden gebracht met netvliesaandoeningen, wat erop wijst dat ze als therapie kunnen worden gebruikt.

"In de toekomst hopen we de in vitro evolutie van deze eerste reeks nanobodies te betrekken", zegt Arum Wu, Ph.D., onderzoeker en projectwetenschapper, UCI School of Medicine. "We zullen ook de veiligheid en effectiviteit van een toekomstige nanobody-gentherapie voor RP evalueren."

Onderzoekers hopen het vermogen van nanobodies om rodopsine te herkennen van andere soorten, waaronder muizen, te verbeteren, waarvoor verschillende preklinische modellen van adRP beschikbaar zijn. Ze hebben ook plannen om deze nanobodies te gebruiken om een ​​langetermijndoelstelling te verwezenlijken op het gebied van het structureel oplossen van de belangrijkste tussenliggende toestanden van rodopsine, van de inactieve toestand naar de volledig door ligand geactiveerde toestand.

Auteurs van de studie waren Arum Wu, Ph.D., David Salom, Ph.D., John D. Hong, Aleksander Tworak, Ph.D., Philip D. Kiser, PharmD, Ph.D., en Krzysztof Palczewski, Ph.D., bij de afdeling Oogheelkunde, Gavin Herbert Eye Institute, aan de Universiteit van Californië, Irvine. Het onderzoek werd uitgevoerd in samenwerking met Jay Steyaert, Ph.D., aan de Vrije Universiteit Brussel (VUB).

Meer informatie: Arum Wu et al, Structurele basis voor de allosterische modulatie van rodopsine door nanobody-binding aan zijn extracellulaire domein, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-40911-9

Journaalinformatie: Natuurcommunicatie

Aangeboden door Universiteit van Californië, Irvine