Een van de belangrijkste uitdagingen bij het ontwikkelen van effectieve, gerichte kankerbehandelingen is de heterogeniteit van de kankercellen zelf. Deze variatie maakt het moeilijk voor het immuunsysteem om te herkennen, reageren op en actief vechten tegen tumoren. Nutsvoorzieningen, echter, nieuwe ontwikkelingen in nanotechnologie maken het mogelijk om gerichte, gepersonaliseerde "vaccins" om kanker te behandelen.

Een nieuwe studie, gepubliceerd op 2 oktober 2020 in wetenschappelijke vooruitgang , demonstreert het gebruik van geladen metaal-organische raamwerken op nanoschaal voor het genereren van vrije radicalen met behulp van röntgenstralen in tumorweefsel om kankercellen direct te doden. Verder, dezelfde raamwerken kunnen worden gebruikt voor het afleveren van immuunsignaleringsmoleculen die bekend staan ​​​​als PAMP's om de immuunrespons tegen tumorcellen te activeren. Door deze twee benaderingen te combineren in één gemakkelijk toe te dienen vaccin, Deze nieuwe technologie kan de sleutel vormen tot een betere lokale en systemische behandeling van moeilijk te behandelen kankers.

In een samenwerking tussen de Lin Group van de University of Chicago Department of Chemistry en het Weichselbaum Lab van de University of Chicago Medicine, het onderzoeksteam combineerde expertise van anorganische chemie en kankerbiologie om het uitdagende probleem aan te pakken van het op de juiste manier richten en activeren van een aangeboren immuunrespons tegen kanker. Dit werk maakte gebruik van de unieke eigenschappen van metaal-organische raamwerken op nanoschaal, of nMOF's - structuren op nanoschaal die zijn opgebouwd uit herhalende eenheden in een roosterformatie die in staat zijn tumoren te infiltreren.

Deze nMOF's kunnen worden bestraald met röntgenstralen om hoge concentraties vrije zuurstofradicalen te genereren, de kankercellen direct doden en antigenen en ontstekingsmoleculen produceren die het immuunsysteem helpen kankercellen te herkennen en te verwijderen, net als een vaccin. Hun roosterachtige structuur maakt nMOF's ook ideale transporters voor het rechtstreeks afleveren van geneesmiddelen tegen kanker aan tumoren. Zo ver, echter, het was moeilijk om aangeboren en adaptieve immuunresponsen te activeren die nodig zijn voor het elimineren van kankertumoren.

In deze nieuwe studie de onderzoekers verfijnden hun aanpak nog verder. Deze keer, ze genereerden een nieuw type nMOF-structuur die kan worden geladen met medicijnen die bekend staan ​​​​als pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen, of PAMP's. Nutsvoorzieningen, toen de nMOF's werden toegepast op kankertumoren, het bestralen van het weefsel had een dubbel effect:het activeerde de nMOF's om lokale kankercellen te doden om antigenen tegen de tumor te produceren en het maakte de PAMP's vrij, die vervolgens een veel sterkere activering van de immuunrespons op de tumorantigenen veroorzaakte. Deze een-tweetje was in staat om zowel colon- als pancreaskankercellen met hoge werkzaamheid te doden, zelfs in tumormodellen die zeer resistent zijn tegen andere soorten immunotherapie.

In verdere experimenten met muizen, de onderzoekers zagen dat ze de effecten van de nMOF's zelfs tot verre tumoren konden uitbreiden met de toepassing van checkpointremmers, nieuwe hoop bieden voor de behandeling van kanker, zowel lokaal als systemisch met deze benadering.

"Door PAMP-levering op te nemen met de nMOF's, dit is de eerste keer dat we de immuunrespons op de antigenen echt konden versterken, " zei senior auteur Wenbin Lin, doctoraat, de James Franck Professor of Chemistry en een primaire onderzoeker van tumorimmunologie aan het Ludwig Cancer Center in UChicago. "Dit is heel anders dan al onze eerdere onderzoeken, omdat we hebben aangetoond dat de nMOF's plus PAMP's invloed kunnen hebben op alle aspecten die nodig zijn voor het activeren van het immuunsysteem. We kunnen deze nanoformulering gebruiken om gepersonaliseerde kankervaccinaties mogelijk te maken die bij elke patiënt zullen werken , omdat deze strategie niet onderhevig zal zijn aan de heterogeniteit die we bij verschillende patiënten zien."

De effecten van de behandeling waren zo uitgesproken dat de onderzoekers de technologie graag naar klinische proeven willen brengen, waar andere versies van de nMOF-technologie al worden getest, met veelbelovende resultaten tot nu toe.

"De schittering van dit systeem is tweeledig, " zei co-auteur Ralph Weichselbaum, MD, de Daniel K. Ludwig Distinguished Service Professor in Radiation and Cellular Oncology en voorzitter van de afdeling Radiation and Cellular Oncology aan de UChicago. "Eerst, het kan de lokale tumorcontrole verbeteren door het dodende vermogen van röntgenstralen te vergroten. Tweede, hoewel er interesse is geweest in het gebruik van straling om de immuunrespons te stimuleren om kanker te bestrijden, het bleek moeilijker dan we dachten. In dit geval, de nMOF's zijn in staat om het aangeboren en adaptieve immuunsysteem te activeren, wat deze technologie veelbelovend maakt voor de behandeling van kanker in de kliniek."

Nu al vooruitkijkend naar de volgende stappen, de onderzoekers werken aan het verfijnen van de technologie. "We verfijnen het ontwerp van de nMOF en de levering van de PAMP's, ter voorbereiding op het testen op mensen, " zei Lin. "We zijn echt bezig om in te zoomen op de beste formulering, zodat we deze in klinische onderzoeken kunnen krijgen, hopelijk in de komende twee tot drie jaar, of zelfs eerder."

Het team dankt het interdisciplinaire en collaboratieve karakter van UChicago en de Hyde Park-campus van de University of Chicago Medicine voor het creëren van een ruimte waar chemie en kankerbiologie zijn gecombineerd om zo'n veelbelovende potentiële therapie te produceren, evenals de steun die ze onderweg hebben gekregen van Ludwig Cancer Research.

"Van het concept van dit project en het verkrijgen van financiering tot het starten met klinische proeven, waar we de technologie in klinische proeven kunnen testen en echte patiëntgegevens kunnen krijgen, dit werk is allemaal gedaan hier bij UChicago, "zei Weichselbaum. "We gaan echt van het ontdekken van iets in het laboratorium naar het testen aan het bed."