Science >> Wetenschap >  >> nanotechnologie

Gerichte nanotherapie:fluorescentiegeleide foto-immunotherapie om peritoneale carcinomatose te behandelen

Workflowschema. Dit toont de algehele workflow van het integreren van gerichte nanogeneeskunde, een medisch laserendoscopiesysteem en fluorescentiegeleide interventie om de veiligheid, werkzaamheid en consistentie van foto-immunotherapie (PIT) voor peritoneale metastasen te verbeteren. Het gerichte foto-activeerbare multi-agent nanoliposoom (TPMAL) levert mede fluoroforen, fotosensitizer-immunoconjugaten (PIC's) en chemotherapiemedicijnen met hoge payloads voor gecombineerde beeldvorming, PIT en chemotherapie van peritoneale tumoren. Een medisch laserendoscopiesysteem (ML7710) in combinatie met Modulight Cloud werd ontworpen om PIT- en fluorescentiegeleide interventies uit te voeren in de buikholte van de patiënt. Specifiek kan fluorescentiegeleide medicijnafgifte (FGDD) de variabiliteit tussen patiënten in de PIC-opname aan het licht brengen, wat aanleiding geeft tot de noodzaak van intraoperatieve fluorescentiegeleide lichtdosimetrie (FGLD)-aanpassing bij proefpersonen. Credit:Wetenschappelijke vooruitgang (2023). DOI:10.1126/sciadv.adi3441

Op fluorescentie gebaseerde interventiestrategieën kunnen standaardtherapieën verbeteren om microscopische tumoren op te sporen en te behandelen om zo een dodelijke herhaling te voorkomen. Kankerbiologen hebben enorme vooruitgang geboekt op het gebied van foto-immunotherapie en nanotechnologie om metastasen te behandelen, hoewel de effecten van dergelijke technieken beperkt worden door heterogene effecten.



In een nieuw rapport gepubliceerd in Science Advances Barry J. Liang en een team van onderzoekers in bio-engineering, celbiologie en fotogeneeskunde aan de Universiteit van Maryland, Baltimore, Harvard Medical School U.S. en de Modulight Corporation, Finland, integreerden drie technische ontwikkelingen voor fluorescentiegeleide interventie bij gerichte foto- activeerbare multiagent liposoomlaserendoscopie voor verbeterde foto-immunotherapie.

Het fotoactiveerbare multiagent-liposoom bevatte een nanoliposoom gelabeld met fluoroforen om immunoconjugaten voor foto-immunotherapie te volgen en lichtgevoelig te maken. De onderzoekers voerden tijdens de experimenten fluorescentiegeleide medicijnafgifte en fluorescentiegeleide lichtdosimetrie uit om peritoneale carcinomatose in muismodellen te onderzoeken.

Fluorescentiegeleide methoden voor medicijnafgifte onthulden dat het gerichte fotoactiveerbare multiagent-liposoom de medicijnafgifte aan metastasen met een factor 14 verhoogde. Het team combineerde de interventionele methoden om de behandelingsrespons te variëren voor tumorcontrole zonder bijwerkingen.

Fotodynamische therapie voor eierstokkanker

Peritoneale metastase of onvolledige resectie en resistentie tegen geneesmiddelen kunnen gevorderde eierstokkanker vrijwel ongeneeslijk maken met de bestaande benaderingen op het gebied van chirurgie en chemotherapie. Hoewel het terugkeren van tumoren vrijwel universeel is, is het vijfjaarsoverlevingspercentage van 30% de afgelopen dertig jaar niet significant veranderd.

Bij de diagnose bevindt tot 70% van deze patiënten zich in een vergevorderd stadium. Het primaire mechanisme van sereuze carcinoommetastase omvat de hoogwaardige afzetting van talrijke kankerknobbeltjes door de buikholte. Vrouwen met gevorderde eierstokkanker die een operatie en chemotherapie ondergaan, hebben een volledige remissie bereikt, hoewel de patiënten terugvallen als gevolg van resterende laesies van minder dan een millimeter.

Hoewel dergelijke aggregaten moeilijk te detecteren zijn, kunnen ze resistentie ontwikkelen tegen standaardbehandelingen. Daarom zouden radicale benaderingen die gerichte therapie, beeldvorming en monitoring combineren, medicijnresistente micro-metastasen moeten aanpakken.

Met behulp van gerichte fotoactiveerbare multi-agent liposomen (TPMAL)

Hoewel intraoperatieve fotodynamische therapie voor peritoneale carcinomatose met behulp van niet-gerichte fotosensitizers en een combinatie van een vaste lichtdosis veilig is voor klinisch gebruik, heeft de technologie nog geen volledige respons of tumorcontrole op de lange termijn bereikt vanwege de heterogeniteit van de tumor en een gebrek aan specificiteit tijdens de opname. van fotosensibilisator.

In dit werk gebruikten Liang en collega's gerichte fotoactiveerbare multi-agent liposomen (TPMAL) voor fotochemotherapie, ontworpen met moleculaire targeting en fluorescentie-tracking-functies. De wetenschappers integreerden een laserendoscopiesysteem om een ​​tweeledige aanpak te bevorderen om door TPMAL ondersteunde fotodynamische therapie te garanderen voor een veilige en op maat gemaakte medicijnafgifte. De resultaten benadrukken de efficiëntie en veiligheid van foto-immunotherapie om de metastatische last in vivo te verminderen.

Biodistributie van TPMAL (PIC-Nal-IRI), PIC en Nal-BPD bij peritoneale metastasen en subcutane tumoren. 14 dagen na OVCAR-5-implantatie werden muizen intraperitoneaal geïnjecteerd met PIC-Nal-IRI, PIC of Nal-BPD (BPD:0,25 mg/kg). Weefsels werden uitgesneden en 24 uur na injectie in beeld gebracht voor BPD-fluorescentie volgens materialen en methoden. (A) Representatieve helderveld- (BF)- en fluorescentiebeelden van weefsels met peritoneale metastasen zonder behandeling (NT), Nal-BPD-, PIC- en PIC-Nal-IRI-groepen. Schaalbalk, 1,5 mm. (B) Kwantificering van BPD-accumulatie in weggesneden weefsels 24 uur na injectie met BPD-standaarden van bekende concentraties. Sterretjes geven significantie aan in vergelijking met de PIC-groep. Gegevens worden weergegeven als gemiddelde ± SEM-waarden (N ≥ 3 dieren per groep, *P <0,05, **P <0,01, ***P < 0,001; one-way ANOVA, Tukey's post-hoc-test). Weefsels omvatten onderhuidse tumor [SubQ(T)], diafragmatumor [D(T)], pancreastumor [P(T)], milttumor [Sp(T)], darmmesenteriale tumor [M(T)], subgastrische omentum tumor [SgO(T)], baarmoedertumor [U(T)] en bekkenomentumtumor [PO(T)], hart (H), longen (Lu), lever (L), nieren (K) en huid (S). Credit:Wetenschappelijke vooruitgang (2023). DOI:10.1126/sciadv.adi3441

Foto-immunotherapie activeren in het laboratorium

Om foto-immunotherapie te activeren, hebben de wetenschappers vijf van benzoporfyrine afgeleide fotosensitizermoleculen covalent aan elk anti-epidermale groeifactorreceptor-monoklonaal antilichaam gehecht door middel van carbodiimide-chemie. Met behulp van klikchemie koppelden ze foto-immunotherapie covalent aan de nanoliposomen om gerichte fotoactiveerbare meerlaagse liposomen te synthetiseren.

De resulterende fotosensibiliserende immunoconjugaten-nanoliposomen-carboxyfluoresceïneverbindingen (afgekort PIC-Nal-CF) vertoonden een gemiddelde grootte op nanoschaal met een opslagcapaciteit van maximaal 18 weken. Door de verbinding te conjugeren, veranderden Liang en collega's de absorptie van de emissiespectra van benzoporfyrinederivaten en carboxyfluoresceïne niet. Ze merkten een sterker fluorescentiesignaal op op 700 nm van de conjugaten en merkten op dat de activiteit van het materiaal meer dan vijf keer groter was dan die van de vrije elementen.

In vivo experimenten met muizen

Liang en collega's gebruikten intralipid; een lichtverstrooiingsmiddel in de kliniek voor intraperitoneale fotodynamische therapie van peritoneale carcinomatose. Ze onderzochten intralipideveranderingen en fluorescentie-emissiespectra van de foto-immunotherapieconjugaten (PIC-Nal-CF).

Met behulp van 0,03% inkt als lichtabsorber bestudeerden ze de troebele omgeving van peritoneale carcinomatose, waarbij de serosanguineuze vloeistof van de tumor het fluorescentiesignaal van carboxyfluoresceïne naar benzoporfyrine verminderde, terwijl intralipide de fluorescentiemonitoring van de verbinding ondersteunde.

Het team bestudeerde de biodistributie van fotosensibiliserende immunoconjugaat-nanoliposoom-carboxyfluoresceïneverbindingen in een muismodel van de ziekte en ontdekte de verbinding in de peritoneale holte van muizen om de verbeterde tumorselectiviteit en retentiecapaciteit te benadrukken.

Verbetering van de efficiëntie van fotosensibiliserende immunoconjugaten bij peritoneale metastasen

Het team beoordeelde de biodistributie van de theranostische verbinding door fluorescentiesignalen te volgen om hun vermogen tot "lock-in" en "co-deliver" aan te geven door medicijnverhoudingen op doellocaties te ontwerpen. Vergeleken met de normale weefsels constateerden ze een verhoogde accumulatie van de stof in metastatische tumoren en merkten ze hoge niveaus van accumulatie van benzoporfyrine op in tumorweefsels na injectie van de stof van belang.

Foto-immunotherapie wordt doorgaans beperkt door een slechte opname van fotosensitizer door tumorcellen. Het team onderzocht of de fotosensibilisator en nanoliposomen met irinotecan (PIC-Nal-IRI) de afgifte van alleen benzoporfyrine-immunoconjugaten zouden kunnen verbeteren.

Na 24 uur intraperitoneale injectie vertoonden de met de conjugaten behandelde dieren de hoogste accumulatie van het benzoporfyrinefluorescentiesignaal in de tumorgebieden met lage signalen in alle gezonde weefsels. De geneesmiddelconjugaten vertoonden de hoogste verhoudingen tussen tumor en normaal weefsel. Het team bestudeerde ook intraoperatieve, fluorescentiegeleide medicijntoediening in verschillende diermodellen.

Vooruitzichten

Op deze manier onderzochten Liang en collega's het gebruik van fotodynamische therapie als een veelbelovende behandelingsstrategie voor peritoneale carcinomatose. Eierstokkanker is een dodelijke gynaecologische maligniteit in de VS, met een vijfjaarsoverleving van stadium 1-ziekte van 92%, hoewel bij 75% de diagnose patiënten in een vergevorderd stadium is en er beperkte behandelingsopties zijn die invloed hebben op het algehele overlevingspercentage. P>

Fotodynamische therapie biedt een veelbelovende behandelstrategie voor peritoneale carcinomatose. Foto-immunotherapie is een gerichte versie van het proces dat in 1983 werd geïntroduceerd om de tumorselectiviteit op complexe plaatsen zoals de peritoneale holte te verbeteren.

De methode kan cytotoxische reactieve zuurstofsoorten produceren om kankercellen te doden en lokale en systemische antitumor-immuunreacties te activeren onder geschikte doses licht en fotosensitizer.

De op kanker gerichte, fotogeactiveerde multi-agent liposomen die in dit werk zijn ontwikkeld, kunnen samen worden geleverd met lichtgevoelige immunoconjugaten en carboxyfluoresceïnekleurstoffen of irinotecan-chemotherapie om de dynamiek van een ideale kankerbehandelingsstrategie voor medicijnafgifte en -behandeling te onderzoeken door inzicht te verschaffen in de onderliggende mechanismen van antitumorale immuunziekten. reacties op foto-immunotherapieverbindingen.

Meer informatie: Barry J. Liang et al, Fluorescentiegeleide foto-immunotherapie met behulp van gerichte nanotechnologie en ML7710 om peritoneale carcinomatose te behandelen, Wetenschappelijke vooruitgang (2023). DOI:10.1126/sciadv.adi3441

Willemien J. van Driel et al, Hyperthermische intraperitoneale chemotherapie bij ovariumkanker, New England Journal of Medicine (2018). DOI:10.1056/NEJMoa1708618

Journaalinformatie: New England Journal of Medicine , Wetenschappelijke vooruitgang

© 2023 Science X Netwerk




Meer >

Meer >

Hoofdlijnen

  1. Maakt Thanksgiving Turkije je echt slaperig?

    Als je Thanksgiving-ritueel gepaard gaat met flauwvallen op de bank na een maaltijd, weet je al dat een feest met alles erop en eraan je moe maakt. Maar ondertekende de kalkoen je enkeltje naar snoozevil

  2. Ondiepwaterwinning is geen duurzaam alternatief voor diepwaterwinning, beweren wetenschappers
  3. Hoe zal klimaatverandering de arctische kariboes en rendieren beïnvloeden?
  4. Geurdetectiehonden onderscheiden geurmoleculen beter dan eerder werd gedacht
  5. Methode om overvloed te schatten, trends in Noord-Atlantische walvissen bevestigen achteruitgang
  6. Mussenkuikens kunnen het nummer identificeren vanaf de openingsnoot
  7. Masterchef-techniek blijkt levensreddend te zijn voor bedreigde zeeschildpadeieren
  8. Onze darmmicroben hebben circadiane ritmes,
  9. Kenmerken van een bacteriële cel

Wetenschap