Ingenieurs van de Universiteit van Californië in San Diego hebben een experimenteel vaccin ontwikkeld dat de verspreiding van uitgezaaide kankers naar de longen zou kunnen voorkomen. De belangrijkste ingrediënten van het vaccin zijn nanodeeltjes – gemaakt van bacteriële virussen – die zijn ontwikkeld om zich te richten op een eiwit waarvan bekend is dat het een centrale rol speelt bij de groei en verspreiding van kanker.

Bij muizen verminderde het vaccin de verspreiding van uitgezaaide borst- en huidkanker naar de longen aanzienlijk. Het verbeterde ook het overlevingspercentage bij muizen met uitgezaaide borstkanker na chirurgische verwijdering van de primaire tumor. De bevindingen werden op 16 oktober gepubliceerd in Proceedings of the National Academy of Sciences .

Metastase is een proces waarbij kankercellen van hun primaire plaats naar andere delen van het lichaam migreren. Recente onderzoeken hebben S100A9, een eiwit dat doorgaans door immuuncellen wordt afgegeven, geïdentificeerd als een belangrijke speler in dit proces. Zijn normale rol is het reguleren van ontstekingen. Een teveel aan S100A9 kan echter kankercellen aantrekken als een magneet, waardoor ze agressieve tumoren vormen en de verspreiding ervan naar andere organen, zoals de longen, wordt vergemakkelijkt.

Een team onder leiding van Nicole Steinmetz, hoogleraar nano-engineering aan de UC San Diego Jacobs School of Engineering, heeft een kandidaat-vaccin ontwikkeld dat de niveaus van S100A9 kan moduleren als het in de war raakt. Wanneer het vaccin subcutaan werd geïnjecteerd, stimuleerde het vaccin het immuunsysteem bij muizen om antilichamen tegen S100A9 te produceren, waardoor de eiwitniveaus effectief werden verlaagd en de uitzaaiing van kanker naar de longen werd geminimaliseerd. Het vaccin verhoogde ook de expressie van immuunstimulerende eiwitten met antitumorale eigenschappen, terwijl het niveau van immuunonderdrukkende eiwitten daalde.

"Het is bekend dat S100A9 een zogenaamde premetastatische niche in de longen vormt, waardoor een immunosuppressieve omgeving ontstaat die het zaaien en groeien van tumoren mogelijk maakt", zegt eerste auteur Young Hun (Eric) Chung, een bio-engineering Ph.D. van de UC San Diego. alumnus van het laboratorium van Steinmetz. "Door de S100A9-niveaus te verlagen, kunnen we de vorming van deze premetastatische niche effectief tegengaan, wat leidt tot een verminderde aantrekking en verhoogde klaring van kankercellen naar de longen."

"Dit is een slimme, nieuwe benadering van vaccinatie, omdat we ons niet op tumorcellen richten, maar eerder op de micro-omgeving van de tumor, zodat deze voorkomt dat de primaire tumor nieuwe tumoren maakt", zegt Steinmetz, oprichter en directeur van de UC San Diego. Centrum voor Nano-ImmunoEngineering en co-leider van het Materials Research Science and Engineering Center (MRSEC) van de universiteit. "We veranderen in wezen het hele immuunsysteem om meer antitumoraal te zijn."

Hoe het werkt

Het vaccin bestaat uit nanodeeltjes gemaakt van een bacterieel virus genaamd Q-bèta. De nanodeeltjes werden gekweekt uit E. coli-bacteriën en geïsoleerd. Daarna werd een stukje van het S100A9-eiwit aan het oppervlak gehecht.

Hoe het werkt, is dat de nanodeeltjes van het Q-bètavirus fungeren als lokaas voor het immuunsysteem. Dit virus is onschadelijk voor dieren en mensen, maar immuuncellen herkennen het als vreemd en gaan in actie om aan te vallen op zoek naar een ziekteverwekker. Wanneer de immuuncellen zien dat de virusnanodeeltjes een stukje van het S100A9-eiwit vertonen, produceren ze antilichamen om achter dat eiwit aan te gaan.

Een voordeel van het gebruik van antilichamen, zo merkte Steinmetz op, is dat ze helpen de niveaus van het doeleiwit onder controle te houden.

"Met deze vorm van immunotherapie elimineren we niet noodzakelijkerwijs alle eiwitten, maar verlagen we de niveaus overal", aldus Steinmetz.

Het kandidaat-vaccin testen

Het vaccin werd getest in gemetastaseerde muismodellen van melanoom en triple-negatieve borstkanker, een agressieve en moeilijk te behandelen kankersoort. Aan gezonde muizen werd eerst het vaccin toegediend en vervolgens via intraveneuze injectie blootgesteld aan melanoom of drievoudige negatieve borstkankercellen. Gevaccineerde muizen vertoonden een significante vermindering van de groei van longtumoren vergeleken met niet-gevaccineerde muizen. Bij niet-gevaccineerde muizen circuleerden de geïnjecteerde kankercellen door het lichaam en nestelden zich uiteindelijk in de longen om metastatische tumoren te vormen.

De onderzoekers merken op dat deze vaccinstrategie de verspreiding van tumoren tegengaat, en niet de primaire tumor zelf.

"Hoewel S100A9 in bepaalde primaire tumoren tot overexpressie komt, is het vooral geïndiceerd bij metastatische ziekte en progressie", aldus Chung. "Het eiwit is betrokken bij de vorming van immunosuppressieve micro-omgevingen voor tumoren. Daarom hebben we ontdekt dat ons vaccin veel effectiever is in het verminderen van metastasen, en niet in het verminderen van de groei van de primaire tumoren."

Een andere reeks experimenten toonde het potentieel van het vaccin aan om bescherming te bieden tegen uitzaaiingen van kanker na chirurgische verwijdering van de primaire tumor. Muizen met triple-negatieve borstkankertumoren die het vaccin na de operatie kregen, vertoonden een overlevingspercentage van 80%, terwijl 30% van de niet-gevaccineerde muizen na de operatie overleefde.

"Deze bevindingen zijn het meest klinisch relevant, omdat ze nauwkeurig modelleren wat er in praktijkscenario's zou kunnen gebeuren", aldus Steinmetz. “Een patiënt bij wie de diagnose agressieve kanker is gesteld en die een operatie ondergaat om de tumor te verwijderen, loopt mogelijk het risico op herhaling en uitzaaiing naar de longen. We stellen ons voor dat dit vaccin na de operatie kan worden toegediend om een ​​dergelijke herhaling en uitgroei van metastatische ziekte te voorkomen. ."

Volgende stappen

Voordat het vaccin kan worden getest op mensen, zijn uitgebreidere veiligheidsstudies nodig.

"S100A9 is een endogeen eiwit in de longen, en er zijn niet veel gegevens die aantonen wat er gebeurt als S100A9 wordt afgeschaft", zegt Chung. "We weten dat S100A9 belangrijk is bij de klaring van ziekteverwekkers, en toekomstige studies zouden beter moeten testen of het verlagen van de S100A9-waarden het vermogen van de patiënt om infecties te bestrijden vermindert, vooral bij kankerpatiënten die mogelijk een verzwakt immuunsysteem hebben."

Toekomstig werk zal ook de effectiviteit van het vaccin onderzoeken in combinatie met andere kankertherapieën, met als doel de werkzaamheid ervan tegen moeilijk te behandelen vormen van kanker te verbeteren.

Meer informatie: Young Hun Chung et al., Virale nanodeeltjesvaccins tegen S100A9 verminderen het uitzaaien en uitzaaien van longtumoren, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2221859120

Journaalinformatie: Proceedings van de Nationale Academie van Wetenschappen

Aangeboden door Universiteit van Californië - San Diego