De opkomst van resistente bacteriële infecties is een van 's werelds ernstigste mondiale gezondheidsproblemen, die tegen het jaar 2050 jaarlijks naar schatting 10 miljoen doden zal veroorzaken. Enkele van de meest virulente en antibioticaresistente bacteriële pathogenen zijn de belangrijkste oorzaak van levensbedreigende , ziekenhuisinfecties, met name gevaarlijk voor immuungecompromitteerde en ernstig zieke patiënten. Traditionele en continue synthese van antibiotica zal de evolutie van bacteriën eenvoudigweg niet kunnen bijhouden.

Om het voortdurende proces van het synthetiseren van nieuwe antibiotica om bacteriën aan te pakken te vermijden terwijl ze zich ontwikkelen, hebben Penn Engineers gekeken naar een nieuwe, natuurlijke hulpbron voor antibioticamoleculen.

Een recent onderzoek naar de zoektocht naar versleutelde peptiden met antimicrobiële eigenschappen in het menselijke proteoom heeft van nature voorkomende antibiotica in ons eigen lichaam gevonden. Door een algoritme te gebruiken om specifieke sequenties in onze eiwitcode te lokaliseren, heeft een team van Penn-onderzoekers samen met medewerkers, geleid door César de la Fuente, presidentieel assistent-professor in psychiatrie, bio-engineering, microbiologie en chemische en biomoleculaire engineering, en Marcelo Torres, een postdoc in het laboratorium van de la Fuente, waren in staat om nieuwe peptiden of aminozuurketens te lokaliseren die, wanneer ze werden gesplitst, hun potentieel aangaven om schadelijke bacteriën af te weren.

Nu, in een nieuwe studie gepubliceerd in ACS Nano , hebben het team samen met Angela Cesaro, de hoofdauteur en postdoc in het laboratorium van de la Fuente, drie verschillende antimicrobiële peptiden geïdentificeerd die zijn afgeleid van een eiwit in menselijk plasma en hun capaciteiten aantonen in muismodellen. Angela Cesaro voerde een groot deel van de werkzaamheden uit tijdens haar Ph.D. onder toezicht van de corresponderende auteur, professor Angela Arciello, van de Universiteit van Napels Federico II. De gezamenlijke studie omvat ook de Universiteit Utrecht in Nederland.

"We hebben het cardiovasculaire systeem geïdentificeerd als een hotspot voor potentiële antimicrobiële stoffen met behulp van een algoritmische benadering", zegt de la Fuente. "Vervolgens hebben we een specifiek eiwit in het plasma nader bekeken."

Apolipoproteïne B is een eiwit in bloedplasma dat lipiden, zoals cholesterol, door het lichaam vervoert. Wanneer dit eiwit echter wordt afgebroken, vertonen de peptidebouwstenen ervan totaal verschillende functies.

Met behulp van hun algoritme isoleerde het team drie peptiden uit Apolipoproteïne B en testte hun vermogen om verschillende soorten bacteriën af te weren, waaronder bacteriën die stafylokokbesmettingen en longontsteking veroorzaken.

Elk van de drie peptiden was in staat om het cytoplasmatische membraan van de bacteriën te doordringen, de cel te doden en de groei van biofilms te belemmeren. Bovendien, wanneer ze in combinatie met elkaar of met farmaceutische antibiotica worden gebruikt, nam hun antibiotische effect aanzienlijk toe, waardoor een kleinere dosering nodig was om infecties te bestrijden.

Het team heeft ook beoordeeld of deze peptiden de antibioticaresistentie bij deze bacteriën bevorderen.

"Er zijn veel manieren waarop onze immuuncellen en antimicrobiële peptiden bacteriële infecties aanvallen en bestrijden", zegt de la Fuente. "Wat uniek is aan de peptiden die we onderzoeken, is hun vermogen om het bacteriële membraan aan te vallen, een structuur waarvoor meerdere genen nodig zijn om te bouwen en te onderhouden. Typische antibiotica richten zich slechts op één gen of aspect van bacteriële cellen, waardoor het voor bacteriën relatief gemakkelijk is om resistentie te ontwikkelen , dus antimicrobiële middelen zoals de peptiden die we hier beschrijven en die meerdere doelen tegelijk aanvallen, zijn succesvoller in het belemmeren van bacteriële resistentie."

"In het resistentie-evolutie-experiment dat we in ons laboratorium hebben uitgevoerd, was het verrassend om te zien hoe snel nieuwe bacteriën die resistent zijn tegen gewone antibiotica worden geselecteerd, en integendeel, hoe de gecodeerde peptiden die in het plasma worden ontdekt niet tot dit soort selectie leiden ', zegt Cesaro. "Dit gedrag kan het gevolg zijn van een gastheerafweermechanisme dat bij mensen is ontwikkeld en in de loop van de tijd evolutionair geconserveerd is. Dit werk opent nieuwe wegen voor antimicrobiële ontdekking in eiwitten die geen verband houden met het immuunsysteem en dit is erg opwindend omdat op dit moment nieuwe antibiotica hard nodig zijn ."

In feite zijn het de fysiochemische eigenschappen van het bacteriële membraan zelf die ervoor zorgen dat de peptiden zo succesvol zijn in deze strijd.

"Peptiden werken snel op de membranen van binnendringende bacteriën via verschillende mechanismen", zegt Torres. "In dit geval werken de bacteriële membranen als magneten, die de antimicrobiële peptiden aantrekken, en omdat deze membraaneigenschappen complex zijn en niet gemakkelijk kunnen worden veranderd om peptide-aantrekking te voorkomen, worden de bacteriën bijgevolg overwonnen door antimicrobiële peptiden en vernietigd, met meerdere hindernissen in de manier om weerstand te ontwikkelen in de volgende generatie."

Door het potentieel van resistentie weg te nemen, kunnen deze peptiden worden gebruikt als antibiotica voor een breed scala aan bacteriële infecties en langer effectief blijven dan traditionele antibiotica.

Ten slotte, om de stabiliteit voor het testen van de antimicrobiële functie in vivo te vergroten, werd één peptide ontworpen, gesynthetiseerd en gebruikt in een muismodel. Het experiment toonde een bacteriële huidinfectie aan die werd behandeld met het synthetische peptide op basis van de natuurlijke antibiotica geïdentificeerd uit Apolipoproteïne B, die de infectie in vier dagen kon uitroeien met een enkele dosis.

"Het bloed was een duidelijke plaats om naar gecodeerde peptiden te zoeken, zoals bepaald door het algoritme, en deze resultaten leggen een verband tussen menselijke plasma-eiwitten en onze aangeboren immuniteit", zegt de la Fuente. "We blijven zoeken naar deze peptiden buiten het bloed, in alle andere plaatsen van het lichaam om ook die link te leggen met het zenuwstelsel, het spijsverteringsstelsel en het immuunsysteem." + Verder verkennen

Onderzoekers tonen aan dat 'gecodeerde' peptiden de bron kunnen zijn van natuurlijke antibiotica