De moderne geneeskunde vertrouwt op een uitgebreid arsenaal aan medicijnen om dodelijke ziekten zoals longontsteking, tuberculose, HIV-AIDS en malaria. Chemotherapiemiddelen hebben het leven van miljoenen kankerpatiënten verlengd, en in sommige gevallen, de ziekte genezen of er een chronische aandoening van maken.

Maar om die medicijnen in door ziekte geteisterde cellen te krijgen, bleef een grote uitdaging voor de moderne farmacologie en geneeskunde. Om deze moeilijkheid aan te pakken, Lawrence Livermore National Laboratory (LLNL) en University of California Merced-wetenschappers en medewerkers van het Max Planck Institute of Biophysics in Duitsland hebben koolstofnanobuisjes gebruikt om directe medicijnafgifte van liposomen door het plasmamembraan naar het celinterieur mogelijk te maken door fusie van het dragermembraan te vergemakkelijken met de cel. Het onderzoek verschijnt in de Proceedings van de National Academy of Sciences .

Geneesmiddelen zijn vaak slecht oplosbaar, sterk toxisch voor andere weefsels of snelle afbraak ondergaan in de verschillende chemische omgevingen in een organisme. Ze kunnen zich ophopen in niet-doelweefsels, binden aan andere cellulaire componenten of kunnen niet efficiënt internaliseren in de doelcellen.

Liposomale toedieningssystemen zijn bedoeld om deze problemen te verminderen door geneesmiddelen in te kapselen in externe dragers die door de bloedbaan circuleren. Echter, deze systemen houden een afweging in tussen het verbeteren van de liposomale stabiliteit op weg naar het doelwit en het vergemakkelijken van de afgifte van de nuttige lading in het cytosol van de doelwitcel.

De meeste huidige strategieën voor liposomale toediening zijn afhankelijk van de endosomale route voor celinvoer, wat inherent inefficiënt is en vaak resulteert in degradatie van het geneesmiddel. Veelgebruikte kationische lipiden, die de liposomale fusie met het doelmembraan versterken en de endosomale ontsnapping verbeteren, bleek giftig te zijn.

"We dachten dat porinen van koolstofnanobuisjes - korte stukjes koolstofnanobuisjes die in lipidemembranen worden ingebracht - de functionaliteit van virale fusiepeptiden kunnen nabootsen en kunnen helpen de liposomale dragers aan de membranen van kankercellen te fuseren, " zei wetenschapper Alex Noy, die het onderzoek leidde bij LLNL.

In een reeks experimenten, het team toonde aan dat een eenvoudig nanomateriaalplatform - een dimeer van koolstofnanobuisporines (CNTP's) met een kleine diameter - functioneert als een krachtige promotor van membraanfusie. Bovendien, toen Noy en zijn team hun liposomen vulden met een krachtig chemotherapeutisch middel (doxorubicine), deze dragers leverden het medicijn aan kankercellen, de meerderheid van hen vermoorden.

"Onze resultaten openen een weg voor eenvoudige en efficiënte dragers voor medicijnafgifte die compatibel zijn met een breed scala aan therapieën, " zei Nga Ho, een LLNL-postdoctoraal onderzoeker en de co-eerste auteur van het artikel.

Grofkorrelige moleculaire dynamische simulaties, uitgevoerd door het team van Max Planck, onthulde een duidelijk en ongebruikelijk fusiemechanisme waarbij CNTP-dimeren de blaasjes aan elkaar binden, trek de membranen naar elkaar toe en versmelt vervolgens hun buitenste en binnenste blaadjes.

"We waren erg blij om te zien dat membraanfusie, mogelijk gemaakt door koolstof nanobuisporines met een kleine diameter, kan leiden tot volledige vermenging van het membraanmateriaal en de inhoud van de blaasjes, " zei Marc Siggel, een afgestudeerde student aan Max Planck, en een co-eerste auteur van de studie.

"Onze experimenten tonen aan dat met CNTP bezaaide liposomen de basis kunnen vormen voor het construeren van de lang gewenste, maar tot nu toe ongrijpbaar, veelzijdige drager voor directe en zeer efficiënte afgifte van medicijnen en DNA- en RNA-vaccins over het plasmamembraan, ' zei Noi.

"Deze strategie zou de endocytotische route volledig kunnen omzeilen en zo enkele van de problemen kunnen voorkomen die bij eerdere leveringsstrategieën werden ondervonden, " voegde Gerhard Hummer eraan toe, een theoretisch biofysicus aan het Max Planck Instituut, die de modelleringsinspanning leidde.