Onderzoekers van het Moscow Institute of Physics and Technology en hun collega's van het Shemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry en het Prokhorov General Physics Institute van de Russische Academie van Wetenschappen hebben een baanbrekende technologie ontwikkeld om een ​​belangrijk probleem op te lossen dat de introductie van nieuwe medicijnen in klinische praktijk voor decennia. De nieuwe oplossing verlengt de bloedcirculatie voor vrijwel elk nanomedicijn, het verhogen van de therapeutische efficiëntie. De studie van de Russische onderzoekers werd gepubliceerd in Natuur Biomedische Technologie en te zien in de sectie Nieuws en meningen van het tijdschrift.

De ontwikkeling van de medische chemie sinds het einde van de 19e eeuw heeft geleid tot de overgang van traditionele geneeskunde naar medicijnen met strikt gedefinieerde chemische formules. Ondanks dat ze zo'n 150 jaar oud zijn, dit paradigma ligt nog steeds ten grondslag aan de absolute meerderheid van moderne medicijnen. Hun actieve moleculen hebben de neiging om één eenvoudige functie uit te voeren:een bepaalde receptor activeren of deactiveren.

Echter, sinds de jaren 70, veel laboratoria streven naar medicijnen van de volgende generatie die meerdere complexe acties tegelijkertijd zouden uitvoeren, bijvoorbeeld, het identificeren van kankercellen via een reeks biochemische signalen, het signaleren van de tumorlocatie aan de arts, en vervolgens alle kwaadaardige cellen te vernietigen via toxines en verhitting.

Aangezien één molecuul niet al deze functies kan vervullen, een grotere supramoleculaire structuur, of een nanodeeltje, Is benodigd. Echter, ondanks de enorme verscheidenheid aan nanomaterialen die tot nu toe zijn ontwikkeld, alleen de eenvoudigste met zeer specifieke functies hebben de klinische praktijk bereikt. Het grootste probleem bij het gebruik van therapeutische nanodeeltjes heeft te maken met de verbazingwekkende efficiëntie van het immuunsysteem. over millennia, evolutie heeft het vermogen van het menselijk lichaam geperfectioneerd om vreemde entiteiten van nanogrootte te elimineren, van virussen tot rookdeeltjes.

Bij toediening in redelijke doses, de meeste kunstmatige nanodeeltjes worden door het immuunsysteem in slechts enkele minuten of zelfs seconden uit de bloedbaan verwijderd. Dat betekent dat hoe geavanceerd de medicijnen ook zijn, het grootste deel van de dosis krijgt niet eens de kans om in contact te komen met het doelwit, maar zal gezonde weefsels aantasten, meestal op een giftige manier.

In hun recente krant een team van Russische onderzoekers onder leiding van Maxim Nikitin, die aan het hoofd staat van het Nanobiotechnology Lab bij MIPT, stelde een baanbrekende universele technologie voor die de bloedcirculatie aanzienlijk verlengt en de therapeutische efficiëntie van verschillende nanoagentia verbetert zonder dat ze moeten worden aangepast.

De technologie maakt gebruik van het feit dat het immuunsysteem voortdurend de oude, "verlopen" rode bloedcellen - ongeveer 1% per dag bij mensen - uit de bloedbaan. "We veronderstelden dat als we dit natuurlijke proces een beetje zouden intensiveren, we kunnen het immuunsysteem voor de gek houden. Terwijl het druk wordt met het opruimen van rode bloedcellen, er wordt minder aandacht besteed aan de klaring van de therapeutische nanodeeltjes. belangrijk, we wilden het immuunsysteem op de meest zachte manier afleiden, idealiter via de aangeboren mechanismen van het lichaam in plaats van door kunstmatige stoffen, ' zei Maxim Nikitin.

Het team vond een elegante oplossing, waarbij muizen werden geïnjecteerd met rode bloedcel-specifieke antilichamen. Deze moleculen vormen de basis van het immuunsysteem van zoogdieren. Ze herkennen de entiteiten die uit het lichaam moeten worden verwijderd, in dit geval RBC's. De hypothese bleek juist, en een kleine dosis antistoffen - 1,25 milligram per kilogram lichaamsgewicht - bleek zeer effectief, de bloedcirculatie van nanodeeltjes tientallen keren verlengen. De afweging was zeer matig, waarbij de muizen een daling van slechts 5% in RBC-niveaus vertoonden, wat de helft is van wat kwalificeert als bloedarmoede.

De onderzoekers ontdekten dat hun aanpak, de cytoblokkade van het mononucleaire fagocytsysteem genoemd, was universeel toepasbaar op alle nanodeeltjes. Het verlengde de circulatietijden voor kleine kwantumdots van slechts 8 nanometer, middelgrote deeltjes van 100 nanometer, en grote micrometers, evenals de meest geavanceerde nanoagentia die zijn goedgekeurd voor gebruik op mensen, met polymeer gecoate "stealth" liposomen vermomd onder een zeer inerte polyethyleenglycolcoating om zich te verbergen voor het immuunsysteem. Tegelijkertijd, de cytoblokkade doet geen afbreuk aan het vermogen van het lichaam om bacteriën (natuurlijke microdeeltjes) in de bloedbaan af te weren, zowel in kleine doses als bij sepsis.

Er is een breed scala aan toepassingen van nanodeeltjes mogelijk gemaakt door de nieuwe technologie. In een reeks experimenten op muizen, de onderzoekers bereikten een dramatische verbetering in de zogenaamde actieve levering van nanoagentia aan cellen.

Het gaat om nanodeeltjes die zijn uitgerust met een speciaal molecuul om doelcellen te herkennen. Een voorbeeld is het gebruik van het antilichaam tegen de CD4-receptor die T-cellen identificeert. Geneesmiddelafgifte aan deze cellen zou nuttig zijn voor de behandeling van auto-immuunziekten en andere ziekten. De inductie van een cytoblokkade bij muizen leidde tot een toename van de circulatietijd van nanodeeltjes van de gebruikelijke drie tot vijf minuten tot meer dan een uur. Zonder de cytoblokkade, de ontruiming was te snel, en geen binding van de doelcel kon worden bereikt, maar na cytoblokkade, de middelen vertoonden een uitzonderlijk hoge targeting-efficiëntie die vergelijkbaar was met die in vitro. Het experiment benadrukt het enorme potentieel van de nieuwe technologie, niet alleen voor het verbeteren van de prestaties van middelen op nanoschaal, maar om degenen die voorheen volledig inefficiënt waren in vivo mogelijk te maken.

Het team demonstreerde vervolgens de toepasbaarheid van hun technologie op kankertherapie, met de cytoblokkade die tot 23 keer efficiëntere magnetisch geleide levering van nanodeeltjes aan de tumor mogelijk maakt. Deze leveringstechniek maakt gebruik van een magnetisch veld om te leiden, focus en behoud magnetische middelen in een tumor om systemische toxiciteit te verminderen. Een dergelijke levering is beschikbaar voor nanodeeltjes, maar niet voor moleculen. De studie rapporteert een effectieve therapie van melanoom met behulp van liposomen geladen met magnetiet en het chemotherapie-medicijn doxorubicine, die volledig ineffectief waren zonder het gebruik van antilichamen tegen rode bloedcellen. Verbeterde magnetische afgifte werd aangetoond voor vijf soorten tumoren van verschillende aard, waaronder melanoom en borstkanker.

"We hebben een verbeterde afgifte van nanoagentia waargenomen bij elk type kanker waarvoor we experimenten hebben uitgevoerd. Het is vooral belangrijk dat de methode werkte op menselijke tumorcellen die in muizen werden geïntroduceerd, " zei co-auteur van de studie Ivan Zelepukin, een junior onderzoeker bij het RAS Institute of Bioorganic Chemistry en MIPT.

Opmerkelijk, de nieuwe technologie maakte een therapeutische verbetering mogelijk voor een in de handel verkrijgbaar liposomaal middel dat is goedgekeurd voor gebruik bij mensen. Dit betekent dat de cytoblokkade nieuwe therapeutische mogelijkheden opent en tegelijkertijd bestaande behandelingen verbetert.

De auteurs van het artikel vermelden dat de verbeterde prestaties van nanodeeltjes nauw verband houden met de verlenging van de bloedcirculatietijd. Die correlatie kan worden vastgesteld met behulp van een zeer gevoelige methode voor het kwantificeren van magnetische deeltjes die door het team is ontwikkeld. Het maakt het mogelijk om de kinetiek van de verwijdering van deeltjes uit de bloedbaan op een niet-invasieve manier te detecteren - dat wil zeggen, zonder bloed af te nemen.

"Die methode deed meer dan ons in staat stellen om realtime metingen te doen van het deeltjesgehalte in de bloedbaan. Het maakte het hele onderzoek mogelijk, omdat het niet mogelijk zou zijn geweest om binnen een redelijke tijd zo'n enorm aantal kinetische profielen van nanodeeltjes te meten met een andere bestaande methode, " zei Petr Nikitin, een co-auteur van de studie en het hoofd van het Biophotonics Lab aan het General Physics Institute of RAS.

De nieuw ontwikkelde technologie is vooral veelbelovend in termen van vertaling voor klinisch gebruik, omdat de anti-D-antistoffen, die binden aan RhD-positieve rode bloedcellen, zijn al lang goedgekeurd voor de behandeling van immuuntrombocytopenie en de preventie van rhesusziekte. Daarom, beoordeling van de nieuwe technologie bij mensen kan in de nabije toekomst beginnen met de reeds goedgekeurde medicijnen.

"Het lijdt geen twijfel dat de gecombineerde werking van de nanomedicijnen met de bestaande anti-D of verbeterde anti-RBC-antilichamen van de volgende generatie in strenge klinische tests moet worden onderzocht. we zijn erg optimistisch over deze technologie en de toepassingen ervan bij ernstige ziekten die gerichte toediening van medicijnen vereisen, inclusief kanker, Maxim Nikitin voegde toe. "Nu deze complexe zevenjarige studie is gepubliceerd, we zullen er alles aan doen om het te vertalen naar de klinische praktijk. Om deze reden, we zijn op zoek naar medewerkers en actieve collega's die geïnteresseerd zijn om deel uit te maken van het team."

Aangezien de cytoblokkadetechnologie universeel is in termen van de compatibele nanoagentia en hun modificatie niet vereist, het heeft het potentieel om aanzienlijk productiever te worden dan PEGylation, die in de jaren '70 werd ontwikkeld en sindsdien aanleiding heeft gegeven tot een miljardenindustrie van geneesmiddelen met een "verlengde circulatie", met tientallen klinisch goedgekeurde medicijnen.

De auteurs zijn van mening dat de voorgestelde technologie deuren kan openen voor in vivo gebruik van de meest geavanceerde nanoagentia met de primaire focus op functionaliteit in plaats van stealth-kenmerken. Nieuwe biomedische nanomaterialen die zijn vervaardigd volgens de meest vooruitstrevende ideeën in de materiaalwetenschap, kunnen onmiddellijk worden geïntroduceerd in life science-onderzoek in vivo en vervolgens snel worden geperfectioneerd voor klinisch gebruik.