Stikstofmonoxide is een belangrijk signaalmolecuul in het lichaam, met een rol bij het opbouwen van verbindingen met het zenuwstelsel die bijdragen aan leren en geheugen. Het functioneert ook als een boodschapper in het cardiovasculaire en immuunsysteem.

Maar het was voor onderzoekers moeilijk om precies te bestuderen wat zijn rol is in deze systemen en hoe het functioneert. Omdat het een gas is, er is geen praktische manier geweest om het naar specifieke individuele cellen te leiden om de effecten ervan te observeren. Nutsvoorzieningen, een team van wetenschappers en ingenieurs aan het MIT en elders heeft een manier gevonden om het gas op precies gerichte locaties in het lichaam te genereren, mogelijk nieuwe onderzoekslijnen openen naar de effecten van deze essentiële molecule.

De bevindingen worden gerapporteerd in het tijdschrift Natuur Nanotechnologie , in een paper van MIT-professoren Polina Anikeeva, Karthisch Manthiram, en Yoel Fink; afgestudeerde student Jimin Park; postdoc Kyoungsuk Jin; en 10 anderen bij MIT en in Taiwan, Japan, en Israël.

"Het is een zeer belangrijke verbinding, " zegt Anikeeva. Maar het uitzoeken van de relaties tussen de levering van stikstofmonoxide aan bepaalde cellen en synapsen, en de daaruit voortvloeiende effecten op een hoger niveau op het leerproces waren moeilijk. Tot dusver, de meeste studies hebben hun toevlucht genomen tot het kijken naar systemische effecten, door genen uit te schakelen die verantwoordelijk zijn voor de productie van enzymen die het lichaam gebruikt om stikstofmonoxide te produceren waar het als boodschapper nodig is.

Maar die benadering, ze zegt, is "zeer brute kracht. Dit is een hamer op het systeem omdat je het niet alleen uit één specifieke regio uitschakelt, laten we zeggen in de hersenen, maar in wezen schakel je het uit het hele organisme, en dit kan andere bijwerkingen hebben."

Anderen hebben geprobeerd verbindingen in het lichaam te brengen die stikstofmonoxide afgeven als ze ontleden, die iets meer gelokaliseerde effecten kan produceren, maar deze verspreiden zich nog steeds, en het is een zeer langzaam en ongecontroleerd proces.

De oplossing van het team gebruikt een elektrische spanning om de reactie aan te sturen die stikstofmonoxide produceert. Dit is vergelijkbaar met wat er op veel grotere schaal gebeurt met sommige industriële elektrochemische productieprocessen, die relatief modulair en controleerbaar zijn, waardoor lokale en on-demand chemische synthese mogelijk wordt. "We hebben dat concept genomen en gezegd:weet je wat? Je kunt zo lokaal en zo modulair zijn met een elektrochemisch proces dat je dit zelfs op celniveau kunt doen, ", zegt Manthiram. "En ik denk dat wat nog opwindender is, is dat als je elektrische potentiaal gebruikt, je hebt de mogelijkheid om de productie in een oogwenk te starten en te stoppen."

De belangrijkste prestatie van het team was het vinden van een manier om dit soort elektrochemisch gecontroleerde reacties efficiënt en selectief te laten verlopen op nanoschaal. Dat vereiste het vinden van een geschikt katalysatormateriaal dat stikstofmonoxide zou kunnen genereren uit een goedaardig voorlopermateriaal. Ze ontdekten dat nitriet een veelbelovende voorloper was voor het genereren van elektrochemische stikstofmonoxide.

"We kwamen op het idee om een ​​op maat gemaakt nanodeeltje te maken om de reactie te katalyseren, ', zegt Jin. Ze ontdekten dat de enzymen die de vorming van stikstofmonoxide in de natuur katalyseren, ijzer-zwavelcentra bevatten. Geïnspireerd door deze enzymen, ze bedachten een katalysator die bestond uit nanodeeltjes van ijzersulfide, die de stikstofoxide-producerende reactie activeert in aanwezigheid van een elektrisch veld en nitriet. Door deze nanodeeltjes verder te doteren met platina, het team was in staat om hun elektrokatalytische efficiëntie te verbeteren.

Om de elektrokatalytische cel te miniaturiseren tot de schaal van biologische cellen, het team heeft op maat gemaakte vezels gemaakt die de positieve en negatieve micro-elektroden bevatten, die zijn gecoat met de ijzersulfide nanodeeltjes, en een microfluïdisch kanaal voor de levering van natriumnitriet, het voorlopermateriaal. Wanneer geïmplanteerd in de hersenen, deze vezels leiden de voorloper naar de specifieke neuronen. Dan kan de reactie naar believen elektrochemisch worden geactiveerd, door de elektroden in dezelfde vezel, produceert een onmiddellijke uitbarsting van stikstofmonoxide precies op die plek, zodat de effecten ervan in realtime kunnen worden vastgelegd.

Als proef, ze gebruikten het systeem in een knaagdiermodel om een ​​hersengebied te activeren dat bekend staat als een beloningscentrum voor motivatie en sociale interactie, en dat speelt een rol bij verslaving. Ze toonden aan dat het inderdaad de verwachte signaalreacties uitlokte, de doeltreffendheid ervan aantonen.

Anikeeva zegt dat dit "een zeer nuttig biologisch onderzoeksplatform zou zijn, want eindelijk, mensen zullen een manier hebben om de rol van stikstofmonoxide op het niveau van afzonderlijke cellen te bestuderen, in hele organismen die taken uitvoeren." Ze wijst erop dat er bepaalde aandoeningen zijn die verband houden met verstoringen van de stikstofmonoxide-signaleringsroute, dus meer gedetailleerde studies over hoe dit pad werkt, kunnen helpen om tot behandelingen te leiden.

De methode kan generaliseerbaar zijn, Park zegt, als een manier om andere moleculen van biologisch belang in een organisme te produceren. "In wezen kunnen we nu deze echt schaalbare en geminiaturiseerde manier hebben om veel moleculen te genereren, zolang we de juiste katalysator vinden, en zolang we een geschikte uitgangsverbinding vinden die ook veilig is." Deze benadering voor het in situ genereren van signaalmoleculen zou brede toepassingen kunnen hebben in de biogeneeskunde, hij zegt.

"Een van onze recensenten voor dit manuscript wees erop dat dit nog nooit is gedaan - elektrolyse in een biologisch systeem is nooit gebruikt om de biologische functie te controleren, " zegt Anikeeva. "Dus, dit is in wezen het begin van een veld dat potentieel zeer nuttig zou kunnen zijn om moleculen te bestuderen die op precieze locaties en tijdstippen kunnen worden afgeleverd, voor studies in neurobiologie of andere biologische functies. Dat vermogen om op verzoek moleculen in het lichaam te maken, zou nuttig kunnen zijn op gebieden zoals immunologie of kankeronderzoek, ze zegt.

Het project is ontstaan ​​naar aanleiding van een toevallig gesprek tussen Park en Jin, die vrienden waren die op verschillende gebieden werkten:neurobiologie en elektrochemie. Hun eerste informele gesprekken leidden uiteindelijk tot een volwaardige samenwerking tussen verschillende afdelingen. Maar in de gesloten wereld van vandaag, Jin zegt, dergelijke toevallige ontmoetingen en gesprekken zijn minder waarschijnlijk geworden. "In de context van hoeveel de wereld is veranderd, als dit in dit tijdperk was waarin we allemaal van elkaar gescheiden zijn, en niet in 2018, er is een kans dat deze samenwerking misschien nooit heeft plaatsgevonden."