Een team van onderzoekers van het Centre for Soft and Living Matter, binnen het Instituut voor Basiswetenschappen (IBS, Zuid-Korea) en verbonden aan het Ulsan National Institute of Science and Technology (UNIST) heeft een nieuwe benadering ontdekt om verschillende soorten kankercellen selectief te targeten en te doden.

Lysosomen zijn kleine zakjes gevuld met een groot aantal enzymen en zuren die werken om beschadigde en ongewenste cellulaire componenten af ​​te breken en te recyclen. Met andere woorden, ze zijn tegelijkertijd zowel de afvalcontainer van een cel als het recyclingcentrum. Typisch, lysosomen ontdoen zich van de bijproducten van dit afbraakproces door ze buiten de cel af te geven. Het afval buiten zetten heeft alleen maar zin. Bijvoorbeeld, stel je voor dat je al het afval in je huis in een prullenbak verzamelt en dan diezelfde prullenbak op de vloer in de keuken leegt, uw levensomstandigheden erbarmelijk maken. evenzo, het doorboren van de lysosomen en het vrijgeven van hun giftige inhoud in de cel beschadigt cellulaire componenten onherstelbaar die, in extreme gevallen, celdood kan veroorzaken.

Omdat kankerlysosomen gemakkelijker te beschadigen zijn dan lysosomen van gezonde cellen, wetenschappers hebben gekeken naar het gebruik van deze strategie als een veelbelovend alternatief voor het aanpakken van kankers die resistent zijn tegen conventionele behandelingen. Echter, slechts een handvol potentiële therapieën kan zich richten op lysosomen, en de meeste van hen missen kankerselectiviteit.

Gepubliceerd in Natuur Nanotechnologie , deze studie toont aan dat nanodeeltjes bedekt met een mengsel van positief [+] en negatief [-] geladen moleculen kankercellen selectief kunnen doden door zich op hun lysosomen te richten. De dood van kankercellen is het gevolg van een opmerkelijke opeenvolging van transport- en aggregatieverschijnselen, beginnend met de vorming van kleine nanodeeltjesclusters op celoppervlakken en culminerend met de assemblage van micron-sized nanodeeltjeskristallen in de kankerlysosomen. Nanodeeltjeskristallen veroorzaken lysosomale zwelling, geleidelijk verlies van de integriteit van lysosomale membranen, en uiteindelijk celdood.

"In dit werk, we hebben het gedereguleerde afvalbeheersysteem van de kankercellen gebruikt om te fungeren als een "assemblagelijn op nanoschaal" voor het bouwen van hoogwaardige nanodeeltjeskristallen die de zeer lysosoom "reactoren" vernietigen waardoor ze in de eerste plaats konden groeien, " zegt Bartosz A. Grzybowski, mede-hoofdauteur van de studie.

De aggregatie van nanodeeltjes met gemengde lading wordt bevorderd door de zure omgeving die typisch is voor kankercellen. "Niet-kankercellen, echter, internaliseren ook gemengde lading nanodeeltjes, maar de aggregatie van nanodeeltjes is beperkt. De nanodeeltjes gaan snel door de recyclingroutes en worden uit deze cellen verwijderd, " legt Kristiana Kandere-Grzybowska uit, mede-hoofdauteur van de studie.

"Onze conclusies zijn gebaseerd op een vergelijking van dertien verschillende sarcomen, melanoma, borst- en longcarcinoomcellijnen met vier niet-kankerceltypes, " voegt de eerste auteur van de studie toe, Magdalena Borkowska. "De nanodeeltjes waren effectief tegen alle dertien kankerlijnen, terwijl het niet-kankercellen niet schaadt."

De aggregatie van de nanodeeltjes terwijl ze door het endolysosomale systeem van kankercellen gaan, is een complex proces. Het team ontdekte dat nanodeeltjes met een oppervlaktesamenstelling van ongeveer 80% [+] en 20% [-] liganden een optimale kankerselectiviteit vertonen. Het feit dat negatief geladen liganden ook pH-gevoelig zijn, lijkt de sleutel te zijn tot kankerselectiviteit. In de zure pH, gevonden rond kankercellen en in de lysosomen, deze liganden zijn geprotoneerd en gevoelig voor interactie met vergelijkbare liganden op de naburige nanodeeltjes, waardoor hun aggregatie wordt bevorderd. De balans tussen aantrekkelijke interacties - de bindingen tussen [-] liganden en sterke interacties tussen nanodeeltjeskernen - en elektrostatische afstoting tussen [+] liganden op de naburige deeltjes bepalen de mate van aggregatie van nanodeeltjes. Algemeen, de interacties tussen deeltjes, serumeiwitten en de interne omgeving van cellen werken samen om kankerlysosomen te schaden.

"De nanodeeltjesclusters kunnen de lipidesamenstelling van het lysosoommembraan veranderen, de integriteit aantasten en mechanisch minder robuust maken. Onverwacht, ons team ontdekte ook dat sommige eiwitten, zoals de signaalmoleculen voor celgroei mTORC1, worden verplaatst (en dus geremd) van het oppervlak van kankerlysosomen die nanodeeltjes bevatten. Dit is belangrijk omdat voor de groei en deling van kankercellen mTORC1 nodig is, en nanodeeltjes sluiten het alleen af ​​in kankercellen, " legt Kandere-Grzybowska uit.

Terwijl enkele nanodeeltjes ongeveer even groot zijn als een gemiddeld eiwitmolecuul, en dus te klein om gezien te worden met de meeste dynamische live-celmicroscopiebenaderingen, de kristallen bestaande uit verschillende nanodeeltjes kunnen worden waargenomen. Het team gebruikte een combinatie van complementaire benaderingen, inclusief donkerveldmicroscopie, confocale reflectiemicroscopie, en TEM, evenals biochemische en computationele benaderingen om de volledige impact van nanodeeltjes met gemengde lading op lysosomale organellen te beoordelen.

Deze studie opent nieuwe onderzoeksrichtingen. De mixed-charge-strategie kan worden toegepast op andere soorten nanodeeltjes, zoals op polymeer gebaseerde deeltjes, dendrimeren of ijzeroxide nanodeeltjes. Een andere belangrijke stap is het testen van de effectiviteit van mixed-charge nanodeeltjes tegen tumoren in diermodellen.